BENZALKONIUM CHLORIDE và ỨNG DỤNG TRONG dược PHẨM(1)

Các chất hoạt động bề mặt từ đó mà được tìm hiểu và phát triển như một loại hợp chất không thể thiếu trong cuộc sống hằng ngày của con người.. Trong nhiều loại chất hoạt động bề mặt, các

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM TP.HCM KHOA CÔNG NGHỆ HÓA HỌC VÀ THỰC PHẨM

MSSV: 18139114

TP.HCM, ngày 20 tháng 1 năm 2022

(Của giảng viên hướng dẫn)

………

………

………

………

………

Ngày…… tháng……năm……

(ký tên)

Benzalkonium chloride và ứng dụng trong thực phẩm

và phát triển để tạo ra các sản phẩm phù hợp với thời buổi hiện đại

Các chất hoạt động bề mặt từ đó mà được tìm hiểu và phát triển như một loại hợp chất không thể thiếu trong cuộc sống hằng ngày của con người Chất hoạt động bề mặt là một dạng hợp chất hóa học có các phân tử tự liên kết với nhau để tạo nên các bong bóng khí kín Chất này có công dụng làm giảm sức căng bề mặt của hai chất khí

và chất lỏng, chất khí và chất rắn để tăng tác dụng tẩy rửa với bọt khí được sản sinh ra trong quá trình sử dụng

Trong nhiều loại chất hoạt động bề mặt, các chất hoạt động bề mặt cation được

sử dụng phổ biến trong các ứng dụng mang lại nhiều lợi ích nuôi dưỡng làn da và cơ thể Những chất hoạt động bề mặt này thường được sử dụng nhiều nhất trong các công thức mà không cần tạo độ pha loãng, chẳng hạn như chất dưỡng Trong đó, nổi bật nhất

là Benzalkonium Chloride, hợp chất amino bậc 4 thường được sử dụng trong nhiều lĩnh vực Qua nhiều nghiên cứu, kể từ khi được phát hiện đầu tiên năm 1953, Benzalkonium Chloride đã trở thành hợp chất được nhiều nhà nghiên cứu sử dụng từ các lĩnh vực mỹ phẩm đến đời sống tiêu dùng hằng ngày Đặc biệt, Benzalkonium Chloride còn được biết đến là chất hoạt động kháng khuẩn tốt, vì thế được dùng phổ biến trong lĩnh vực dược phẩm và các ứng dụng liên quan sức khỏe

Vì những tác dụng tuyệt vời đó, em quyết định lựa chọn đề tài “Benzalkonium Chloride và các ứng dụng dược phẩm” để tìm hiểu sâu hơn Dựa vào các kiến thức đã được học và từ những số liệu thực tế trong các tạp chí cũng như hiểu biết của bản thân

về Benzalkonium Chloride, trong bài báo cáo này, em tiến hành tìm hiểu tổng quan về Benzalkonium Chloride, những tính chất xung quanh chúng từ lịch sử, phân loại, cách thức sản xuất và các ứng dụng về dược phẩm cả những ứng dụng liên quan sức khỏe

Trong quá trình tìm hiểu báo cáo và hoàn thành, vì kiến thức bản thân còn hạn chế, thời gian và kinh nghiệm có hạn, và cũng là lần đầu tiên được tiếp xúc với các kiến thức chuyên ngành dược, nên bài làm của em còn có nhiều thiếu sót trong việc trình bày, đánh giá và đề xuất ý kiến Em rất mong nhận được sự thông cảm và đóng góp ý kiến của cô

Em xin chân thành cảm ơn cô

Benzalkonium chloride và ứng dụng trong thực phẩm

MỤC LỤC

NHẬN XÉT i

LỜI MỞ ĐẦU ii

MỤC LỤC iv

DANH MỤC HÌNH VẼ vi

DANH MỤC BẢNG BIỂU vii

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ BENZALKONIUM CLORIDE 1

1.1 Lịch sử 1

1.2 Tên gọi 1

1.3 Cấu trúc và phương pháp sản xuất 1

1.4 Vai trò chức năng 3

1.4.1 Chất hoạt động bề mặt 3

1.4.2 Chất chuyển pha 3

1.4.3 Chất diệt khuẩn 4

1.5 Độc tính 4

1.6 Quy định sử dụng 6

CHƯƠNG 2: TÍNH CHẤT BENZALKONIUM CLORIDE 10

2.1 Tính chất vật lý 10

2.2 Tính tan 10

2.3 Tính thấm 11

2.4 Tính tương thích 11

2.5 HLB 12

CHƯƠNG 3: ỨNG DỤNG TRONG DƯỢC PHẨM 13

3.1 Thuốc nhỏ mắt 13

3.2 Thuốc nhỏ mũi và tai 15

3.3 Thuốc sát trùng 15

3.4 Viên ngậm họng 16

3.5 Thuốc tránh thai 17

3.6 Các ứng dụng liên quan sức khỏe 18

3.6.1 Nước rửa tay sát khuẩn 18

3.6.2 Nước súc miệng 20

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 22

TÀI LIỆU THAM KHẢO 23

Benzalkonium chloride và ứng dụng trong thực phẩm

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1 Cấu trúc Benzalkonium Chloride 2

Hình 2 Phân loại chất hoạt động bề mặt 3

Hình 3 Benzalkonium cloride 11

Hình 4 Thuốc nhỏ mắt có chứa Benzalkonium cloride 15

Hình 5 Thuốc xịt mũi có chứa benzalkonium chloride 15

Hình 6 Thuốc tránh thai có chứa benzalkonium cloride 17

Hình 7 Gel rửa tay chứa thành phần benzalkonium cloride 20

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 1 Các chỉ số quốc tế định danh Benzalkonium Chloride 1Bảng 2 Các dữ liệu độc tính của benzalkonium chloride 5Bảng 3 Nồng độ benzalkonium chloride (BAC) được tìm thấy hoặc cho phép trong các sản phẩm thương mại, môi trường và các chất mà vi sinh vật có khả năng kháng hoặc chịu được và gây ra các tác động độc hại [14] 7Bảng 4 Công thức sản xuất gel thuốc tra mắt pilocarbin hydroclorid 14

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ BENZALKONIUM CLORIDE 1.1 Lịch sử

Benzalkonium chloride được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1935 bởi Gerhard Domagk (người đoạt giải Nobel đến từ Đức), được thị trường gọi là clorua zephiran, và được tiếp thị là chất khử trùng và chất khử trùng có triển vọng và vượt trội [1] Năm

1947, sản phẩm đầu tiên có chứa benzalkonium chloride đã được đăng ký với Cơ quan Bảo vệ Môi trường (EPA) tại Hoa Kỳ [2] Kể từ đó, chúng đã được sử dụng trong nhiều loại sản phẩm, cả kê đơn và không kê đơn Trong một cuộc khảo sát tại Mỹ cho thấy chúng hiện được sử dụng ở khoảng một phần bảy số bệnh viện để khử trùng tay và một nửa số bệnh viện để chuẩn bị cho hiện trường đi vào hoạt động Chúng là thành viên được biết đến nhiều nhất và được sử dụng rộng rãi nhất trong nhóm các hợp chất amoni bậc bốn đang phát triển nhanh chóng Ngược lại với xà phòng và các chất anion khác, chúng là chất tẩy rửa cation và có tác dụng tiêu sừng và làm mềm da [1]

1.2 Tên gọi

Benzalkonium chloride (BZK, BKC, BAK, BAC), còn được gọi là alkyldimethylbenzylammonium chloride (ADBAC), là một muối hữu cơ được phân loại

là hợp chất amoni bậc bốn(theo Dược điển Anh, Nhật Bản, châu Âu, Mỹ) [1]

Tên thương mại: Zephiran

1.3 Cấu trúc và phương pháp sản xuất

Theo Dược điển Mỹ USP32- NF 27 đã mô tả Benzalkonium Chloride là một hỗn hợp của alkylbenzyldimethylammonium chlorides với công thức chung [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl, với R gồm hỗn hợp alkyl bao gồm các nhóm n-C8H17 và các mạch cao hơn như n-C12H25, n-C14H29, và n-C16H33 Chúng thường được thương mại hóa dưới dạng hỗn hợp các hợp chất có độ dài khác nhau đối với chuỗi alkyl, từ C8 đến C18 , với hoạt tính diệt khuẩn cao hơn đối với các dẫn xuất C12 và C14 [3]

Bảng 1 Các chỉ số quốc tế định danh Benzalkonium Chloride

(Nguồn: https://en.wikipedia.org/wiki/Benzalkonium_chloride)

alkyl-N-Hình 1 Cấu trúc Benzalkonium Chloride

(Nguồn: https://nhathuocngocanh.com/hoat-chat/benzalkonium-chloride/)

Benzalkonium chloride và ứng dụng trong thực phẩm

1.4 Vai trò chức năng

Alkyldimethylbenzylammonium chloride được phân loại theo vai trò có ba chức năng trong ngành công nghiệp hóa chất: như một chất hoạt động bề mặt cation, như một chất chuyển pha và như một chất diệt khuẩn [4]

1.4.1 Chất hoạt động bề mặt

Benzalkonium chloride là một loại chất hoạt động bề mặt cation Chất hoạt động

bề mặt cation là những chất có điện tích dương trên đầu ưa nước Khi hòa tan trong nước, phần ưa nước sẽ tách ra cation Chất hoạt động bề mặt cation ngoài khả năng làm sạch còn có khả năng nhũ hóa và hòa tan Điều đặc biệt chúng hấp thụ rất tốt trên tóc, làm mượt tóc nên thường chúng được sử dụng phổ biến hơn trong các sản phẩm chăm sóc tóc Benzalkonium chloride là một trong những loại phổ biến nhất trong công nghiệp

mỹ phẩm Chúng được sử dụng trong chất khử mùi dạng xịt, lotion dùng sau cạo râu, dầu gội trị gàu, chất chống tiết mồ hôi, chất làm mềm lớp biểu bì, thuốc nhuộm tóc, kem dưỡng, thuốc uốn tóc vĩnh viễn, nước súc miệng và dầu gội thông thường

Benzalkonium chloride có thể hòa tan pha lipid của màng nước mắt và tăng khả năng thẩm thấu thuốc, khiến nó trở thành tá dược hữu ích, nhưng có nguy cơ gây tổn thương bề mặt của mắt

Hình 2 Phân loại chất hoạt động bề mặt

(Nguồn: https://callmeduy.com/bai-viet/cau-chuyen-ve-sua-rua-mat-phan-1)

1.4.2 Chất chuyển pha

Benzalkonium chloride là thành phần chính của xúc tác chuyển pha, một công nghệ quan trọng trong quá trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ, bao gồm cả thuốc

1.4.3 Chất diệt khuẩn

Benzalkonium chloride là một chất kháng khuẩn phổ rộng đã được sử dụng trong các vật liệu tổng hợp nha khoa khác nhau Chúng mang điện tích cation và gây ra tác dụng kháng khuẩn thông qua lực hút đối với màng vi khuẩn tích điện âm Trong một nghiên cứu, các vật liệu nha khoa composite chứa 0,25–2,5% trọng lượng benzalkonium

chloride thể hiện hoạt tính kháng khuẩn trên S mutans và S sobrinus [5]

Chúng có khả năng diệt khuẩn nhanh với thời gian tác dụng vừa phải Chúng hoạt động chống lại vi khuẩn và một số vi rút, nấm và động vật nguyên sinh và các bào

tử vi khuẩn được coi là có khả năng kháng thuốc Điểm quan trọng trong hoạt động kháng khuẩn của benzalkonium chloride là phá hủy màng, có hiệu quả nhất đối với vi khuẩn Gram dương, một số vi khuẩn Gram âm, một số vi rút có vỏ bọc, nấm, nấm men

và động vật nguyên sinh [6] Đối với các loài vi khuẩn Gram dương không sinh bào tử, chúng dễ dàng bị tiêu diệt bằng bởi benzalkonium chloride vì thành tế bào của chúng chủ yếu bao gồm peptidoglycan tích điện âm nhẹ và axit techoic Đặc biệt, benzalkonium chloride có tính thấm vượt trội nên khi tiếp xúc với các cấu trúc bề mặt thiếu các đặc tính thấm hiệu quả như thế này có thể dễ dàng cho phép hấp thụ nhiều benzalkonium chloride và các chất kháng khuẩn khác [7]

Trong một nghiên cứu năm 1998 sử dụng quy trình của FDA, chất khử trùng không chứa cồn với hoạt chất là benzalkonium chloride đáp ứng các tiêu chuẩn hoạt động của FDA, trong khi Purell , một chất vệ sinh chứa cồn phổ biến thì không Nghiên cứu được thực hiện và báo cáo bởi một nhà phát triển, nhà sản xuất và nhà tiếp thị dược phẩm kháng khuẩn hàng đầu của Hoa Kỳ dựa trên các hợp chất amoni bậc bốn, cho thấy rằng chất khử trùng gốc benzalkonium chloride của chính họ hoạt động tốt hơn chất rửa tay chứa cồn sau khi sử dụng nhiều lần

1.5 Độc tính

Bên cạnh nhiều hoạt tính sinh học, benzalkonium chloride là chất gây kích ứng

da người và mắt nghiêm trọng [8] Chúng được coi là chất độc đường hô hấp, chất độc miễn dịch, chất độc đường tiêu hóa và chất độc thần kinh [9] Liều lượng là yếu tố rất quan trọng trong việc sử dụng benzalkonium chloride trong các ứng dụng mỹ phẩm,

Benzalkonium chloride và ứng dụng trong thực phẩm

sức khỏe của con người Các công thức benzalkonium clorua được sử dụng cho người tiêu dùng là dung dịch loãng Các dung dịch đậm đặc rất độc đối với con người, gây ăn mòn, kích ứng da và niêm mạc, thậm chí có thể gây tử vong nếu dùng trong cơ thể với lượng quá cao

Ngộ độc bởi benzalkonium chloride đã được ghi nhận trong nhiều tài liệu khác nhau Điển hình là một nghiên cứu được thực hiện vào năm 2014 mô tả chi tiết việc uống phải tới 8,1 oz (240mL) benzalkonium chloride 10% ở một người đàn ông 78 tuổi gây tử vong Tương tự, một số các báo cáo tóm tắt trường hợp đã được công bố về việc không may nuốt phải benzalkonium chloride [10] Trong số đó, phần lớn các trường hợp là do nhầm lẫn về thành phần của vật chứa, một trường hợp cho rằng việc pha loãng benzalkonium chloride trong nhà thuốc không chính xác là nguyên nhân khiến hai trẻ

sơ sinh bị ngộ độc [11] Năm 2018, một y tá Nhật Bản bị bắt và thừa nhận đã đầu độc khoảng 20 bệnh nhân tại một bệnh viện ở Yokohama bằng cách tiêm benzalkonium chloride vào túi nhỏ giọt tĩnh mạch của họ

Ngoài những trường hợp đáng tiếc trên, ngộ độc benzalkonium chloride ở vật nuôi trong nhà đã được công nhận là do tiếp xúc trực tiếp với các bề mặt được làm sạch bằng chất khử trùng sử dụng hoạt chất benzalkonium chloride

Bảng 2 Các dữ liệu độc tính của benzalkonium chloride

(Nguồn: https://en.wikipedia.org/wiki/Benzalkonium_chloride)

Sinh vật Lộ trình tiếp xúc Liều lượng (LD50) (*)

Con chuột Tiêm tĩnh mạch 13,9 mg/kg

Con chuột Miệng 240 mg/kg

Con chuột Trong phúc mạc 14,5 mg/kg

Con chuột Dưới da 400 mg/kg

Con chuột Dưới da 64 mg/kg

(*) LD50: liều lượng của hoá chất phơi nhiễm trong cùng một thời điểm, gây ra cái chết cho 50% (một nửa) của một nhóm động vật dùng thử nghiệm

1.6 Quy định sử dụng

Benzalkonium chloride được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) xếp vào loại hoạt chất khử trùng loại III (các thành phần được phân loại là loại III khi dữ liệu hiện có không đủ để phân loại là an toàn và hiệu quả và cần phải thử nghiệm thêm) Nồng độ tối đa sử dụng chúng là 0,1%, tại nồng độ thấp hơn sẽ không gây kích ứng ban đầu trên da nguyên vẹn hoặc hoạt động như một chất gây mẫn cảm [12]

Benzalkonium chloride đã được hoãn đưa ra quy định trong Quy tắc cuối cùng của FDA năm 2019 về tính an toàn và hiệu quả của chất khử trùng tay người tiêu dùng, cho phép nghiên cứu liên tục và gửi thêm dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả cần thiết

để đưa ra quyết định: liệu nó có đáp ứng các tiêu chí này để sử dụng trong chất khử trùng tay OTC hay không, nhưng cơ quan này cho biết họ không có ý định thực hiện hành động loại bỏ nước rửa tay có chứa benzalkonium chloride từ thị trường [13] Phải thừa nhận rằng cần có thêm dữ liệu về tính an toàn, hiệu quả và hiệu lực của nó, đặc biệt là liên quan đến:

- Nghiên cứu dược động học ở người, bao gồm thông tin về các chất chuyển hóa của nó

- Các nghiên cứu về sự hấp thụ, phân phối, trao đổi chất và bài tiết của động vật

- Dữ liệu để giúp xác định ảnh hưởng của công thức đối với sự hấp thụ qua

da

- Khả năng gây ung thư

- Các nghiên cứu về độc chất học phát triển và sinh sản

- Tác dụng nội tiết tố tiềm ẩn

- Đánh giá khả năng phát triển tính kháng thuốc của vi khuẩn

- Rủi ro khi sử dụng nó như một biện pháp tránh thai

Vào tháng 9 năm 2016, FDA đã công bố lệnh cấm đối với mười chín thành phần trong xà phòng diệt khuẩn dành cho người tiêu dùng với lý do thiếu bằng chứng về tính

an toàn và hiệu quả Lệnh cấm đối với ba thành phần bổ sung, bao gồm benzalkonium

Benzalkonium chloride và ứng dụng trong thực phẩm

chloride, đã được hoãn lại để cho phép các nghiên cứu đang diễn ra được hoàn thành [13]

Bảng 3 Nồng độ benzalkonium chloride (BAC) được tìm thấy hoặc cho phép trong

các sản phẩm thương mại, môi trường và các chất mà vi sinh vật có khả năng kháng hoặc chịu được và gây ra các tác động độc hại [14]

Mô tả Thể loại b Báo cáo BAC

Nước ngầm và nước khai hoang E Lên đến 0,2 μg/lít

Mẫu nước thải E Lên đến 37 μg/lít

Các địa điểm xử lý nước thải bao

gồm bệnh viện, giặt là, sữa, hồ bơi,

sản xuất giấy

E Lên đến 2,8 mg/lít đối với

C12 , 1,1 mg/lít đối với C14 , 0,027 mg/lít đối với BAC-C16

BAC-Nước thải từ các bệnh viện Châu

Nhà máy xử lý nước thải E Lên đến 0,17 mg/lít

Nước thải từ bệnh viện và giặt ủi E 2,8 và 2,1 mg/lít

Bùn thải đô thị ở Trung Quốc E 0,09−191 mg/kg

Giải pháp nhãn khoa P 0,003–0,02%

Dầu xả P 0,5–2%

Zephiran clorua được khuyến nghị

dùng chung sau khi pha loãng 17%

Nước thải tối đa cho phép đối với

các sản phẩm gội đầu (Châu Âu)

Chất bảo quản diệt khuẩn sinh học

trong khối xây (Pháp / Anh) trước

MIC của BAC đối với chủng vi

khuẩn Salmonella kháng BAC

R 256 mg/lít

MIC của BAC đối với vi khuẩn E

coli O157 kháng BAC

R 1,024 mg/lít

MIC của BAC đối với L

monocytogenes trong BAC

R 40 mg/lít

MIC của BAC đối với chủng mẹ E

coli HB101 và chủng biểu hiện quá

mức mdfA

R 50 và 400 mg/lít

MIC của BAC đối với chủng mẹ E

coli KAM32 và chủng biểu hiện

quá mức pmpM

R 1,2 và 37,5 mg/lít