TỔNG QUAN
Đại cương về tương tác thuốc
1.1.1 Khái niệm tương tác thuốc
Tương tác thuốc là sự thay đổi hiệu quả của một loại thuốc khi kết hợp với thuốc khác, dược liệu, thực phẩm, đồ uống hoặc các chất hóa học trong môi trường Trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ tập trung vào tương tác giữa các loại thuốc.
Tương tác thuốc - thuốc xảy ra khi nhiều loại thuốc được sử dụng cùng lúc, có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của từng thuốc, gây nguy hiểm cho bệnh nhân và ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị cũng như kết quả xét nghiệm.
1.1.2 Phân loại tương tác thuốc
Tương tác thuốc được chia thành hai loại chính dựa trên cơ chế tương tác, bao gồm tương tác dược động học (DĐH) và tương tác dược lực học (DLH).
1.1.2.1 Tương tác dược động học
Tương tác dược động học ảnh hưởng đến các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể Hậu quả của những tương tác này là sự thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương, dẫn đến biến đổi tác dụng dược lý hoặc tăng cường độc tính Loại tương tác này xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc và thường khó đoán trước, không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu có thể theo các cơ chế sau:
Sự thay đổi pH tại dạ dày ảnh hưởng đến khả năng hòa tan và hấp thu của nhiều loại thuốc uống, vì hầu hết chúng cần môi trường acid với pH từ 2,5 đến 3 Việc tăng hoặc giảm pH dạ dày có thể làm giảm hiệu quả hấp thu của thuốc, đặc biệt là các thuốc kháng nấm như ketoconazol và itraconazol, vốn cần môi trường acid để phát huy tối đa tác dụng Khi sử dụng đồng thời với các loại thuốc làm tăng pH dạ dày như thuốc kháng histamin H2, thuốc kháng acid hoặc thuốc ức chế bơm proton, sự hòa tan và hấp thu của thuốc kháng nấm có thể bị ảnh hưởng tiêu cực.
Các thuốc kháng cholinergic, như thuốc chống trầm cảm ba vòng, làm giảm nhu động ruột, từ đó tăng thời gian tiếp xúc và mức độ hấp thu của thuốc dùng đồng thời Ngược lại, metoclopramid tăng nhu động ruột, khiến thuốc dùng cùng bị tống nhanh khỏi đường tiêu hóa, đặc biệt là các thuốc phóng thích kéo dài hoặc bao tan trong ruột.
Một số thuốc như kháng sinh nhóm tetracyclin, quinolon và levothyroxin có thể tạo phức với các cation kim loại đa hóa trị như Al3+, Fe2+, Fe3+, Mg2+, gây cản trở hấp thu thuốc do phức chất không qua được niêm mạc ruột Biphosphonat, chẳng hạn như alendronat, có sinh khả dụng rất thấp (0,5 - 2%) và sự hiện diện của ion canxi trong nước khoáng hoặc sữa còn làm giảm thêm khả năng hấp thu của alendronat.
Các thuốc băng niêm mạc dạ dày như kaolin, smecta, và sucralfat có khả năng tạo ra một lớp ngăn cách, hạn chế sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa Điều này dẫn đến việc giảm hấp thu các thuốc khác qua niêm mạc dạ dày, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị các bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình phân bố
Tương tác thuốc có thể xảy ra khi hai loại thuốc cùng gắn vào protein huyết tương, trong đó thuốc có ái lực mạnh hơn sẽ đẩy thuốc kia ra, dẫn đến tăng nồng độ thuốc tự do và tác dụng dược lý của thuốc bị đẩy Hệ quả của tương tác này có thể gây ra triệu chứng, tác dụng phụ hoặc độc tính, đặc biệt khi thuốc có ái lực cao với protein huyết tương, giảm thể tích phân bố, hoặc khi thuốc có khoảng điều trị hẹp và khởi phát tác dụng nhanh Chẳng hạn, khi kết hợp wafarin và diclofenac, cả hai đều gắn vào albumin huyết tương, việc thêm diclofenac vào phác đồ điều trị wafarin có thể làm tăng nồng độ wafarin tự do trong máu, từ đó gia tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình chuyển hóa
Tương tác thuốc trong giai đoạn chuyển hóa diễn ra chủ yếu ở gan với sự tham gia của hệ enzym cytochrome P450 (CYP450) Sự cảm ứng hoặc ức chế enzym gan có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa thuốc, dẫn đến tăng hoặc giảm tác dụng dược lý và độc tính của thuốc Một số thuốc như rifampin, phenobarbital, phenytoin và carbamazepin là những chất cảm ứng enzym, trong khi các kháng sinh macrolid (trừ azithromycin), thuốc kháng nấm nhóm azol, thuốc ức chế protease HIV, thuốc chống trầm cảm và thuốc ức chế bơm proton là những chất ức chế enzym Các chất cảm ứng enzym làm tăng nồng độ chất chuyển hóa của thuốc, trong khi chất ức chế enzym làm giảm nồng độ này, và hậu quả lâm sàng phụ thuộc vào tính chất của chất chuyển hóa, có thể là dạng hoạt tính, bất hoạt hoặc độc tính.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình thải trừ
Các thuốc chủ yếu được bài xuất qua thận dưới dạng hoạt tính sẽ bị ảnh hưởng nhiều bởi tương tác thuốc Tương tác này có thể làm thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận thông qua nhiều cơ chế khác nhau.
Sự thay đổi pH nước tiểu có tác động đến trạng thái ion hóa của một số loại thuốc, từ đó ảnh hưởng đến quá trình tái hấp thu thuốc qua ống thận.
Thuốc NaHCO3 có tác dụng kiềm hóa nước tiểu, dẫn đến việc tăng cường thải trừ các thuốc acid như barbiturat và aspirin, đồng thời giảm thải trừ các thuốc base như quinidin và theophyllin.
Khi hai thuốc được bài tiết cùng một vị trí qua ống thận, chúng có thể cạnh tranh thải trừ với nhau, dẫn đến sự tăng nồng độ trong máu của kháng sinh nhóm penicilin và cephalosporin Probenecid, một thuốc ức chế mạnh con đường thải trừ qua ống thận, có thể giúp tăng cường hiệu quả điều trị bằng cách cho phép giảm liều thuốc kháng sinh.
1.1.2.2 Tương tác dược lực học
Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu và có thể dự đoán được, dựa vào tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc (ADR) Tương tác này xảy ra khi kết hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc ADR tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ thể hiện kiểu tương tác dược lực học tương đồng.
Các tương tác xảy ra trên cùng receptor
Các biện pháp quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
1.2.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
1.2.1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam
Trên thế giới, nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc đã được phát triển, đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ bác sĩ và dược sĩ phát hiện và xử lý các tương tác thuốc Bảng 1.2 dưới đây liệt kê một số CSDL tra cứu tương tác thuốc phổ biến tại Việt Nam và trên toàn cầu.
Bảng 1.2 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam
STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn ngữ Nhà xuất bản
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh Truven Health
(Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh/Anh
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Sách Tiếng Anh Wolters Kluwer
Stockley’s Drug Interactions và Stockley’s Interactions
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến /ngoại tuyến
Tiếng Anh UBM Medical/Úc
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh DrugSite Trust/
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh Medscape
9 Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y học/Việt Nam
10 Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Việt Nam Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y học/Việt Nam
1.2.1.2 Đặc điểm của các cơ sở dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu
Sau đây là một số đặc điểm của 5 CSDL mà chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu:
Drug interactions - Micromedex® Solutions (MM) [45]
Micromedex® Solutions là một công cụ tra cứu trực tuyến phổ biến tại Hoa Kỳ, được cung cấp bởi Truven Health Analytics, giúp người dùng tìm hiểu về các dạng tương tác thuốc, bao gồm tương tác giữa thuốc với thuốc, thức ăn, ethanol, thuốc lá, bệnh lý, thời kỳ mang thai, thời kỳ cho con bú, xét nghiệm và phản ứng dị ứng Mỗi tương tác thuốc được mô tả chi tiết với các thông tin như mức độ nặng, thời gian tiềm tàng, cơ chế, hậu quả, biện pháp xử trí, cũng như mức độ y văn ghi nhận và tài liệu tham khảo Đặc biệt, mức độ nặng của các tương tác được trình bày cụ thể trong bảng 1.3.
Bảng 1.3 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM
Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc
Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng và/hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra
Trung bình Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân và/hoặc cần thay đổi thuốc điều trị
Tương tác thuốc thường ít có ý nghĩa lâm sàng, mặc dù chúng có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, không cần thiết phải thay đổi liệu pháp điều trị.
Bristish National Formulary (Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh) (BNF) [23]
British National Formulary (BNF) là ấn phẩm của Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh, được phát hành định kỳ 6 tháng một lần Mặc dù BNF không phải là cơ sở dữ liệu chuyên về tương tác thuốc, nhưng Phụ lục 1 của nó tập trung vào vấn đề này, với các tương tác được sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái Các phiên bản trước đây chỉ đưa ra mô tả đơn giản về các tương tác, bao gồm tên thuốc và hậu quả ngắn gọn Những tương tác nghiêm trọng được đánh dấu bằng dấu chấm tròn (•) và có thể kèm theo cảnh báo “tránh sử dụng phối hợp” Tuy nhiên, phiên bản BNF 74 gần đây đã cải tiến hệ thống phân loại tương tác thuốc và bổ sung mức độ bằng chứng y văn, với mức độ nghiêm trọng được trình bày rõ ràng trong bảng 1.4.
Bảng 1.4 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong BNF 74
Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Các thuốc có dược lực học tương tự được nhóm lại trong một bảng Việc sử dụng đồng thời hai hoặc nhiều thuốc trong cùng một nhóm có thể làm tăng cường hiệu quả của chúng.
Nghiêm trọng Tương tác gây hậu quả đe dọa đến tính mạng hoặc tác dụng bất lợi lâu dài
Tương tác có thể gây ra hậu quả đáng kể cho bệnh nhân, tuy nhiên, những hậu quả này thường không đe dọa đến tính mạng hoặc gây ra tác dụng bất lợi kéo dài.
Nhẹ Hậu quả của tương tác có thể không đáng quan tâm đối với đa số bệnh nhân
Chưa rõ Các tương tác được dự đoán nhưng không đủ bằng chứng để gây nguy hiểm
Cuốn Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion (SDI) là phiên bản rút gọn của cuốn Stockley’s Drug Interaction, dành cho nhân viên y tế bận rộn Nó bao gồm hơn 1500 chuyên luận về tương tác thuốc - thuốc và tương tác thuốc - dược liệu, không bao gồm tương tác của thuốc gây mê, thuốc chống virus và thuốc điều trị ung thư Mỗi chuyên luận cung cấp tên thuốc, mức độ ý nghĩa của tương tác, tóm tắt bằng chứng và hướng dẫn kiểm soát tương tác Mức độ ý nghĩa của tương tác được phân loại thành 4 mức độ, được thể hiện qua 4 ký hiệu trong bảng 1.5.
Bảng 1.5 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong SDI
Tương tác đe dọa đến tính mạng hoặc bị chống chỉ định bởi nhà sản xuất
Tương tác gây ra những hậu quả nghiêm trọng trên bệnh nhân và cần thiết phải hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi chặt chẽ
Hậu quả của tương tác thuốc trên bệnh nhân vẫn chưa được xác định rõ ràng Do đó, cần hướng dẫn bệnh nhân về những phản ứng có hại có thể xảy ra và xem xét các biện pháp theo dõi phù hợp.
Tương tác không có ý nghĩa trên lâm sàng hoặc không chắc chắn về khả năng xảy ra tương tác
Drug Interactions Checker (www.drugs.com) (DRUG) [49]
Phần mềm Drug Interactions Checker, miễn phí từ Drugsite Trust/New Zealand, cung cấp thông tin về tương tác giữa thuốc và giữa thuốc với thức ăn Dữ liệu được lấy từ các nguồn uy tín như Micromedex, Cerner Multum và Wolters Kluwer Công cụ này có hai chế độ tra cứu: cho bệnh nhân và cho cán bộ y tế Đối với cán bộ y tế, kết quả cung cấp thông tin về mức độ nghiêm trọng của tương tác (nghiêm trọng, trung bình, nhẹ), cơ chế tương tác, hướng dẫn xử trí và tài liệu tham khảo Mức độ nghiêm trọng của các tương tác được phân loại rõ ràng trong bảng 1.6.
Bảng 1.6 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong DRUG Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Nghiêm trọng Tương tác có ý nghĩa rõ rệt trên thực hành lâm sàng/Tránh kết hợp, nguy cơ tương tác thuốc cao hơn lợi ích
Trung bình Tương tác có ý nghĩa trên thực hành lâm sàng/Thường tránh kết hợp, chỉ sử dụng trong một số trường hợp đặc biệt
Tương tác thuốc có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại, tuy nhiên, thường không cần thiết phải thay đổi phác đồ điều trị.
Multi-drug Interaction Checker (www.medscape.com) (MED) [50]
Phần mềm Multi-drug Interaction Checker, miễn phí từ Medscape LLC/Mỹ, giúp người dùng tra cứu thông tin về tương tác giữa thuốc và thực phẩm chức năng Kết quả cung cấp tóm tắt về mức độ nghiêm trọng của các tương tác, bao gồm chống chỉ định, nghiêm trọng, theo dõi chặt chẽ và nhẹ, cùng với cơ chế tương tác và hướng dẫn xử trí Mức độ nặng của các tương tác được phân loại rõ ràng trong bảng 1.7.
Bảng 1.7 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MED
Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Chống chỉ định Tương tác có ý nghĩa lâm sàng Nguy cơ thường lớn hơn lợi ích khi sử dụng kết hợp Nhìn chung, chống chỉ định kết hợp
Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, do đó cần đánh giá kỹ lưỡng tình trạng bệnh nhân để cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích Để giảm thiểu độc tính khi sử dụng kết hợp hai loại thuốc, các biện pháp can thiệp như theo dõi chặt chẽ, điều chỉnh liều lượng hoặc thay thế bằng thuốc khác là rất cần thiết.
Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng và thường mang lại lợi ích lớn hơn nguy cơ khi sử dụng kết hợp Tuy nhiên, cần thiết lập một kế hoạch theo dõi hợp lý để phát hiện các tác hại tiềm ẩn Việc điều chỉnh liều lượng của một hoặc hai loại thuốc có thể là cần thiết để đảm bảo an toàn cho người bệnh.
Nhẹ Tương tác không có ý nghĩa lâm sàng
1.2.1.3 Sự chênh lệch giữa các cơ sở dữ liệu dùng trong tra cứu tương tác thuốc
Các cơ sở dữ liệu (CSDL) về tương tác thuốc, bao gồm phần mềm điện tử và sách tra cứu, đóng vai trò thiết yếu trong việc phát hiện và xử lý các tương tác thuốc Tuy nhiên, sự không thống nhất giữa các CSDL trong việc liệt kê các cặp tương tác và phân loại mức độ tương tác đã gây khó khăn cho người dùng trong quá trình tra cứu thông tin.
Nghiên cứu của Vitry A.I và cộng sự cho thấy có 14% - 44% các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong một CSDL không được liệt kê trong các CSDL khác, với chỉ 80/1095 cặp tương tác nghiêm trọng được xác nhận trong cả bốn CSDL: Vidal Pháp, Dược thư Quốc gia Anh, Drug Interaction Facts và Micromedex Abarca J và cộng sự đã khảo sát sự đồng thuận giữa Drug Interaction Facts, Drug Interactions: Analysis and Management, Evaluations of Drug Interactions và Micromedex, phát hiện chỉ có 9 trong 406 tương tác nghiêm trọng (2,2%) được ghi nhận trong tất cả bốn CSDL, cho thấy sự đồng thuận thấp trong phân loại tương tác thuốc Nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh Châu cũng chỉ ra sự khác biệt về khả năng cung cấp thông tin tương tác thuốc giữa Micromedex, Stockley’s Drug Interaction, Hansten and Horn’s Drug Interactions: Analysis and Management và Drug Interaction Facts, với việc không có sự đồng thuận hoàn toàn ngay cả đối với các cặp tương tác được đánh giá cao nhất.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
2.1.1 Đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tiêu chuẩn lựa chọn: Đơn thuốc điều trị ngoại trú lưu trữ tại Khoa Dược -
Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trong thời gian từ 01/10/2017 đến
Tiêu chuẩn loại trừ: Đơn thuốc sử dụng nhỏ hơn 2 thuốc thỏa mãn các tiêu chuẩn được quy định ở mục 2.1.2
Lưu ý: Bệnh nhân có trên 2 đơn thuốc được cấp phát trong cùng một ngày thì gộp tất cả các đơn thuốc lại thành 1 đơn thuốc
2.1.2 Thuốc được kê trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tiêu chuẩn lựa chọn: Thuốc có tác dụng toàn thân
- Thuốc có nguồn gốc từ dược liệu
- Dung dịch bù nước và điện giải (Oresol)
Khi làm việc với các thuốc phối hợp, cần tách riêng từng thành phần hoạt chất và xem chúng như những thuốc độc lập Trong cùng một đơn thuốc, nếu một hoạt chất xuất hiện trong nhiều biệt dược khác nhau, chỉ được tính là một thuốc duy nhất.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Mục tiêu 1: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang, không can thiệp Đánh giá tương tác thuốc bằng các CSDL tra cứu tương tác thuốc
2.2.1.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng 5 CSDL tra cứu tương tác thuốc:
1) Bản điện tử của Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh 74 [23]
2) Bản điện tử của Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015 [37]
3) Phần mềm tra cứu trực tuyến Drug Interactions Checker của Drugsite Trust truy cập tại địa chỉ www.drugs.com [49]
4) Phần mềm tra cứu trực tuyến Multi-Drug Interaction Checker của Medscape LLC truy cập tại địa chỉ www.medscape.com [50]
5) Phần mềm tra cứu trực tuyến Micromedex 2.0 Mobile App [51]
Chúng tôi đã chọn 5 cơ sở dữ liệu (CSDL) tương tác về thuốc vì chúng đều được sử dụng phổ biến trên toàn cầu và tại Việt Nam Ngoài ra, tất cả 5 CSDL này đều nằm trong khả năng truy cập của chúng tôi.
2.2.1.2 Phương pháp đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Bước đầu tiên là quy định mức độ đánh giá các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong các cơ sở dữ liệu (CSDL) và xác định tiêu chí để lựa chọn những tương tác thuốc quan trọng về mặt lâm sàng.
Theo hướng dẫn của EMA, tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là khi hiệu quả điều trị hoặc độc tính của thuốc bị thay đổi đến mức cần điều chỉnh liều hoặc can thiệp y khoa Dựa trên định nghĩa này, chúng tôi quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong các cơ sở dữ liệu.
Bảng 2.1 trình bày quy ước đánh giá mức độ tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại các cơ sở dữ liệu Danh sách bao gồm tên các cơ sở dữ liệu và ký hiệu mức độ tương tác thuốc.
Theo dõi chặt chẽ TD
4 SDI Dấu gạch chéo X CCĐ
Tương tác thuốc có YNLS được lựa chọn phải thỏa mãn điều kiện sau:
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 5 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 5/5 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 4 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 4/4 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 3 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 3/3 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 2 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 2/2 CSDL
Khi hai hoạt chất xuất hiện đồng thời trong một cơ sở dữ liệu (CSDL), cặp tương tác sẽ được lựa chọn dựa trên mức độ tương tác cao nhất được ghi nhận trong CSDL đó.
Nếu 2 hoạt chất không có mặt đồng thời trong bất kỳ CSDL nào thì không tiến hành tra cứu tương tác thuốc đối với 2 hoạt chất đó
Bước 2: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Trong nghiên cứu, chúng tôi đã thu thập toàn bộ đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Khoa Dược - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế từ ngày 01/10/2017 đến 31/10/2017 Các đơn thuốc sử dụng ít hơn 2 loại thuốc sẽ bị loại bỏ, và những đơn thuốc thỏa mãn điều kiện sẽ được khảo sát Thông tin về bệnh nhân và thuốc sử dụng được ghi nhận trong phần 1 và phần 2 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1) Đối với mỗi đơn thuốc, chúng tôi đã tra cứu tương tác thuốc trong 5 cơ sở dữ liệu và ghi nhận các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng theo quy ước ở bước 1 Kết quả tra cứu này được ghi vào phần 3 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1).
Mỗi cặp tương tác thuốc có YNLS được ghi nhận bằng một phiếu mô tả tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (Phụ lục 2)
2.2.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Hướng dẫn quản lý tương tác thuốc được tổng hợp từ 5 cơ sở dữ liệu và cập nhật các khuyến cáo mới nhất nhằm cung cấp hướng dẫn cụ thể cho từng cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong đơn thuốc điều trị ngoại trú Mục tiêu là xây dựng một hướng dẫn chi tiết, thực tiễn và khả thi để áp dụng trong điều trị tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế.
Nội dung nghiên cứu
2.3.1 Mục tiêu 1: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 2.3.1.1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Dựa vào số liệu thu thập được từ đơn thuốc điều trị ngoại trú, tiến hành khảo sát các đặc điểm sau:
Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm về tuổi: Phân bố nhóm tuổi, tuổi thấp nhất, tuổi cao nhất, tuổi trung bình
- Đặc điểm về giới tính: Phân bố giới tính
Trong nghiên cứu này, bệnh tật được phân loại theo bảng phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe có liên quan phiên bản lần thứ 10 (ICD - 10) Phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu cho thấy sự đa dạng và đặc điểm riêng của từng loại bệnh, góp phần quan trọng trong việc hiểu rõ tình trạng bệnh lý hiện tại.
Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc: Phân nhóm đơn thuốc theo số thuốc có trong đơn, số thuốc trung bình trong một đơn thuốc
Trong mẫu nghiên cứu, nhóm thuốc được kê đơn được phân loại theo danh mục thuốc của Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế tại thời điểm nghiên cứu Phân bố các nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu cho thấy sự đa dạng và tính chất sử dụng của các loại thuốc này.
2.3.1.2 Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Xác định danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tổng hợp các tương tác thuốc lâm sàng quan trọng và xây dựng danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) trong đơn thuốc điều trị ngoại trú.
Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
- Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS:
+ Số đơn thuốc xảy ra tương tác thuốc có YNLS
+ Tỷ lệ đơn thuốc xảy ra tương tác thuốc có YNLS
+ Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc có YNLS trong đơn
+ Tổng số lượt tương tác thuốc có YNLS
+ Số tương tác thuốc có YNLS trung bình trong một đơn thuốc
- Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS:
Tần suất (%) = Số đơn thuốc xuất hiện cặp tương tác
Tổng số đơn thuốc lựa chọn khảo sát × 100
Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa trên thông tin từ 5 cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc, nghiên cứu này xác định cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) đã được phát hiện Các tương tác thuốc này có thể ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả điều trị và an toàn của bệnh nhân, do đó việc hiểu rõ cơ chế và tác động của chúng là rất quan trọng trong lĩnh vực y học.
- Phân loại các tương tác thuốc có YNLS theo cơ chế tương tác
Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Nghiên cứu này phân tích mối liên quan giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) Phương pháp kiểm định Chi-square được sử dụng để xác định sự tương quan này, nhằm cung cấp cái nhìn sâu sắc về các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc trong điều trị.
2.3.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Hướng dẫn quản lý cho từng cặp tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú đã được xác định tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
Xử lý số liệu
Số liệu được lưu trữ và xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0
Để xác định giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (SD), dữ liệu cần phải tuân theo phân bố chuẩn Nếu dữ liệu không tuân theo phân bố chuẩn, nên sử dụng giá trị trung vị để phân tích.
Phân tích mối liên quan giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) được thực hiện thông qua kiểm định Chi-square Kết quả cho thấy sự tương tác giữa các yếu tố này có thể ảnh hưởng đáng kể đến nguy cơ tương tác thuốc, từ đó hỗ trợ trong việc tối ưu hóa đơn thuốc và nâng cao chất lượng điều trị cho bệnh nhân.
- Tuổi được chia thành 3 nhóm tuổi: Nhóm tuổi < 18 tuổi, nhóm tuổi 18 – 59 tuổi, nhóm tuổi ≥ 60 tuổi
- Số thuốc trong đơn thuốc được chia thành 3 nhóm: Nhóm có 2 – 4 thuốc, nhóm có 5 – 7 thuốc, nhóm có 8 – 12 thuốc
- Khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS: có/không xảy ra tương tác thuốc có YNLS
Mối liên quan có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thu thập 5.338 đơn thuốc điều trị ngoại trú từ 5.338 bệnh nhân trong khoảng thời gian từ 01/10/2017 đến 31/10/2017, sau khi loại bỏ các đơn thuốc có số lượng thuốc sử dụng ít hơn 2 Dưới đây là các đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu.
3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Nhóm tuổi Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%)
Nhận xét: Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 56,4 ±
22,7 với tuổi thấp nhất là 1 tháng tuổi và cao nhất là 102 tuổi Nhóm bệnh nhân ≥
60 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (49,4%); gấp 7,1 lần nhóm bệnh nhân < 18 tuổi (7,0%)
Bảng 3.2 Phân bố giới tính bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Giới tính Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%)
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân nữ trong mẫu nghiên cứu là 52,5%; tỷ lệ bệnh nhân nam trong mẫu nghiên cứu là 47,5%
Bảng 3.3 Phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu
Nhóm bệnh Số lượt bệnh (n) Tỷ lệ (%)
Trong nghiên cứu với 8085 lượt bệnh, nhóm bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất với 41,3%, tiếp theo là bệnh nội tiết với 15,2%, nhóm bệnh tiêu hóa và bệnh hô hấp đều chiếm 7,4%.
3.1.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Mẫu nghiên cứu bao gồm 5.338 đơn thuốc với tổng cộng 22.455 lượt thuốc được kê đơn Sau khi khảo sát các đặc điểm của thuốc trong mẫu nghiên cứu, chúng tôi đã thu được những kết quả đáng chú ý.
Bảng 3.4 Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc
Phân nhóm đơn thuốc theo số lượng thuốc trong đơn Số đơn thuốc (n) Tỷ lệ (%)
Số thuốc trung bình/đơn thuốc ± SD 4,2 ± 1,7
Số thuốc trung bình trong một đơn thuốc là 4,2 ± 1,7, với số lượng thấp nhất là 2 thuốc và cao nhất là 12 thuốc Đặc biệt, đơn thuốc có từ 2 đến 4 thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất, đạt 58,7%, trong khi đơn thuốc có từ 8 đến 12 thuốc chỉ chiếm 3,3%.
Bảng 3.5 Phân bố nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu Nhóm thuốc Số lượt kê đơn (n) Tỷ lệ (%)
Vitamin và khoáng chất 4819 21,5 Đái tháo đường 1706 7,6
Trong mẫu nghiên cứu, thuốc tim mạch là nhóm được kê đơn nhiều nhất với tỷ lệ 30,6%, tiếp theo là vitamin và khoáng chất chiếm 21,5% Ngoài ra, nhóm thuốc điều trị đái tháo đường và thuốc điều trị các bệnh trên đường tiêu hóa lần lượt chiếm 7,6% và 7,4%.
Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
3.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Sau khi phân tích tương tác thuốc trên 5.338 đơn thuốc điều trị ngoại trú, chúng tôi đã phát hiện 43 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) được xác nhận bởi các cơ sở dữ liệu (CSDL) sử dụng trong nghiên cứu, như trình bày trong bảng 3.6.
Bảng 3.6 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được đồng thuận bởi các cơ sở dữ liệu
STT Cặp tương tác Mức độ tương tác theo các CSDL Mức độ đồng thuận Kết luận DRUG MM SDI BNF MED
1 Benazepril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
2 Captopril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
3 Ramipril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
4 Imidapril - Muối kali NT B TD 3/3 YNLS
5 Perindopril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
6 Benazepril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
7 Captopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
8 Imidapril - Spironolacton NT B TD 3/3 YNLS
9 Lisinopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
10 Perindopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
11 Amiodaron - Bisoprolol TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
12 Losartan - Muối kali NT TB NT B TD 5/5 YNLS
13 Irbesartan - Muối kali NT TB NT B TD 5/5 YNLS
14 Losartan - Spironolacton NT TB NT B TD 5/5 YNLS
15 Irbesartan - Spironolacton NT TB NT B TD 5/5 YNLS
16 Aspirin - Cilostazol TB NT NT B TD 5/5 YNLS
17 Ciclosporin - Perindopril TB NT NT B TD 5/5 YNLS
18 Cilostazol - Omeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
19 Clopidogrel - Omeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
20 Clopidogrel - Esomeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
21 Doxycyclin - Muối canxi TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
22 Fenofibrat - Gliclazid NT TB 2/2 YNLS
23 Fenofibrat - Glimepirid TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
24 Fenofibrat - Insulin TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
25 Fenofibrat - Rosuvastatin NT NT NT NT NT 5/5 YNLS
26 Fenofibrat - Atorvastatin NT NT NT NT NT 5/5 YNLS
27 Levothyroxin - Muối canxi TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
28 Levofloxacin - Muối sắt TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
29 Ofloxacin - Muối sắt TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
30 Levofloxacin - Tenoxicam NT NT 2/2 YNLS
STT Cặp tương tác Mức độ tương tác theo các CSDL Mức độ đồng thuận Kết luận DRUG MM SDI BNF MED
31 Levofloxacin - Diclofenac TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
32 Levofloxacin - Meloxicam TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
33 Ofloxacin - Tenoxicam NT NT 2/2 YNLS
34 Ofloxacin - Diclofenac TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
35 Ofloxacin - Meloxicam TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
36 Ofloxacin - Sucralfat TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
37 Levofloxacin - Mg(OH)2 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
38 Levofloxacin - Al(OH)3 TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
39 Ofloxacin - Mg(OH)2 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
40 Ofloxacin - Al(OH)3 TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
41 Risedronat - Muối canxi TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
42 Rosuvastatin - Al(OH)3 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
43 Spironolacton - Muối kali NT NT NT B NT 5/5 YNLS
Dựa trên kết quả tra cứu, chúng tôi nhận thấy rằng các thuốc trong cùng một nhóm tác dụng dược lý có mức độ tương tác, cơ chế và hậu quả tương tự Vì vậy, chúng tôi đã tiến hành gộp các thuốc này thành một nhóm để dễ dàng theo dõi và quản lý.
Thuốc ức chế bơm proton: omeprazol, esomeprazol
Thuốc kháng acid: magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd
Kháng sinh nhóm quinolon: levofloxacin, ofloxacin
Thuốc ức chế thụ thể AT1: losartan, irbesartan
Thuốc ức chế men chuyển: benazepril, captopril, imidapril, lisinopril, perindopril, ramipril
Kết quả thu được danh sách bao gồm 20 cặp tương tác thuốc có YNLS được trình bày ở bảng 3.7
Bảng 3.7 Danh sách 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú STT
Cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng
1 Clopidogrel Thuốc ức chế bơm proton
2 Kháng sinh nhóm quinolon Thuốc kháng acid
4 Kháng sinh nhóm quinolon NSAID
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 Spironolacton
6 Thuốc ức chế men chuyển Spironolacton
7 Thuốc ức chế men chuyển Muối kali
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 Muối kali
18 Kháng sinh nhóm quinolon Muối sắt
20 Kháng sinh nhóm quinolon Sucralfat
3.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS
Sau khi tra cứu tương tác thuốc trên 5.338 đơn thuốc, chúng tôi phát hiện 355 đơn thuốc có tương tác thuốc có YNLS, chiếm 6,7% Các đặc điểm và tần suất của những tương tác này được trình bày trong bảng 3.8 và bảng 3.9.
Bảng 3.8 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc trong đơn
Số đơn thuốc (n) Tỷ lệ (%) Đơn thuốc có 1 tương tác 292 82,3 Đơn thuốc có 2 tương tác 36 10,1 Đơn thuốc có 3 tương tác 26 7,3 Đơn thuốc có 4 tương tác 1 0,3
Tổng số đơn thuốc có tương tác thuốc 355 100,0
Tổng số lượt tương tác thuốc 446
Trung vị của số tương tác thuốc 1
Trung vị số tương tác thuốc theo số đơn thuốc là 1, với số tương tác thuốc thấp nhất là 1 và cao nhất là 4 Đặc biệt, 82,3% các đơn thuốc chỉ có 1 tương tác, trong khi chỉ có 0,3% đơn thuốc phát hiện 4 tương tác.
Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS
Bảng 3.9 Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
STT Cặp tương tác Số lượt tương tác (n)
1 Clopidogrel - Thuốc ức chế bơm proton 85 1,59
2 Kháng sinh nhóm quinolon - Thuốc kháng acid 74 1,39
4 Kháng sinh nhóm quinolon - NSAID 41 0,77
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Spironolacton 28 0,52
6 Thuốc ức chế men chuyển - Spironolacton 27 0,51
7 Thuốc ức chế men chuyển - Muối kali 26 0,49
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Muối kali 15 0,28
18 Kháng sinh nhóm quinolon - Muối sắt 3 0,06
20 Kháng sinh nhóm quinolon - Sucralfat 1 0,02
Cặp tương tác thuốc phổ biến nhất là giữa clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton, chiếm tỷ lệ 1,59% Tiếp theo là tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon và thuốc kháng acid với tỷ lệ 1,39%, và tương tác giữa fenofibrat với nhóm sulfonylurea/insulin ở mức 1,16% Ngoài ra, có những cặp tương tác hiếm gặp chỉ xuất hiện một lần, như tương tác giữa kháng sinh doxycyclin và muối canxi (0,02%), cùng với tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon và sucralfat (0,02%).
3.2.3 Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa trên 5 cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc, bài viết trình bày thông tin về cơ chế và hậu quả của 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng, được tóm tắt trong bảng 3.10.
Bảng 3.10 Cơ chế và hậu quả của các tương tác có ý nghĩa lâm sàng
STT Cặp tương tác Cơ chế tương tác Hậu quả tương tác
1 Clopidogrel - Thuốc ức chế bơm proton DĐH Giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel
2 Kháng sinh nhóm quinolon - Thuốc kháng acid DĐH Giảm sự hấp thu kháng sinh nhóm quinolon
/insulin DLH Tăng nguy cơ hạ đường huyết
NSAID DLH Tăng tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 -
Spironolacton DLH Tăng nồng độ kali máu
6 Thuốc ức chế men chuyển -
Spironolacton DLH Tăng nồng độ kali máu
7 Thuốc ức chế men chuyển - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
8 Spironolacton - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
9 Levothyroxin - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
Tăng nồng độ trong máu của cilostazol và chất chuyển hóa có hoạt tính của cilostazol
12 Risedronat - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
Tăng nguy cơ độc tính trên cơ: bệnh cơ (đau cơ và/hoặc yếu cơ), tiêu cơ vân
14 Rosuvastatin - Nhôm hydroxyd DĐH Giảm sự hấp thu của rosuvastatin
15 Amiodaron - Bisoprolol DLH Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, ngừng xoang, block nhĩ thất
16 Aspirin - Cilostazol DLH Tăng nguy cơ chảy máu
17 Ciclosporin - Perindopril DLH Tăng nồng độ kali máu
18 Kháng sinh nhóm quinolon - Muối sắt DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
19 Doxycyclin - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
Sucralfat DĐH Giảm sự hấp thu của kháng sinh nhóm quinolon
Từ bảng trên, chúng tôi phân loại các tương tác thuốc có YNLS dựa theo cơ chế tương tác và trình bày ở bảng 3.11 như sau:
Bảng 3.11 Phân loại các tương tác có ý nghĩa lâm sàng theo cơ chế tương tác
- Ảnh hưởng lên quá trình hấp thu
- Ảnh hưởng lên quá trình phân bố
- Ảnh hưởng lên quá trình chuyển hóa
- Ảnh hưởng lên quá trình thải trừ
Số cặp tương tác theo cơ chế dược lực học chiếm 55,0% với 11 cặp, cao hơn so với 9 cặp tương tác theo cơ chế dược động học, chiếm 45,0% Tương tác dược lực học và dược động học lần lượt đóng góp 53,4% và 46,6% vào tổng số lượt tương tác thuốc.
Trong nghiên cứu về cơ chế dược động học, có 7 cặp tương tác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, 2 cặp tương tác liên quan đến quá trình chuyển hóa, trong khi không có cặp nào tác động đến quá trình phân bố và thải trừ Tỷ lệ tương tác trong quá trình hấp thu chiếm 54,3%, trong khi tương tác trong quá trình chuyển hóa chiếm 45,7% tổng số lượt tương tác.
Trong nhóm tương tác dựa trên cơ chế dược lực học, tất cả 11 cặp tương tác đều thể hiện cơ chế hiệp đồng, không có cặp nào mang tính chất đối kháng.
3.2.4 Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Sử dụng kiểm định Chi-square để phân tích mối liên quan giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) Phân tích này giúp xác định những yếu tố nào có ảnh hưởng đến sự tương tác thuốc, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.
Bảng 3.12 Ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Các yếu tố ảnh hưởng
Số đơn không có TTT (n)
Số lượng thuốc trong đơn thuốc
Không có mối liên quan giữa giới tính của bệnh nhân và khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS (p > 0,05)
Nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ đáng kể giữa độ tuổi của bệnh nhân, số lượng thuốc trong đơn thuốc và khả năng xảy ra tương tác thuốc (p < 0,05) Cụ thể, khi độ tuổi của bệnh nhân tăng lên và số lượng thuốc sử dụng nhiều hơn, nguy cơ tương tác thuốc cũng gia tăng.
Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Chúng tôi đã phát triển một hướng dẫn quản lý tương tác thuốc cho 20 cặp tương tác có YNLS, dựa trên thông tin từ 5 cơ sở dữ liệu và cập nhật khuyến cáo từ các nguồn tài liệu uy tín như nhà sản xuất và tổ chức y học quốc tế Hướng dẫn chi tiết này được trình bày trong Phụ lục 5.
BÀN LUẬN
Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Mẫu nghiên cứu có độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 56,4 ± 22,7, với độ tuổi thấp nhất là 1 tháng và cao nhất là 102 tuổi Nhóm bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên chiếm 49,4%, gấp 7,1 lần nhóm dưới 18 tuổi (7,0%), cho thấy sự chiếm ưu thế của người cao tuổi trong khám và điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Điều này có thể do họ là đối tượng có nguy cơ cao mắc bệnh mạn tính, cần tái khám và điều trị định kỳ Mẫu nghiên cứu bao gồm 5338 đơn thuốc và 8085 lượt bệnh, phản ánh thực tế một bệnh nhân có thể mắc nhiều bệnh Nhóm bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất (41,3%), tiếp theo là bệnh nội tiết (15,2%) với đái tháo đường type 2, và nhóm bệnh tiêu hóa (7,4%) cùng nhóm bệnh hô hấp (7,4%).
Phân tích phân bố nhóm bệnh cho thấy nhóm thuốc điều trị tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất với 30,6%, bao gồm thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể AT1, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn thụ thể beta giao cảm, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc điều trị rối loạn lipid máu Nhóm vitamin và khoáng chất đứng thứ hai với 21,5%, chủ yếu do vitamin 3B (B1, B6, B12) được kê đơn cho các bệnh lý thần kinh và vitamin D3 cùng canxi cho bệnh nhân xương khớp Tiếp theo là nhóm thuốc điều trị đái tháo đường (7,6%) với các loại như sulfonylurea, insulin và thuốc ức chế enzym dipeptidyl peptidase Cuối cùng, nhóm thuốc điều trị các bệnh tiêu hóa chiếm 7,4%, chủ yếu là thuốc dự phòng và điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng như PPI và thuốc kháng acid.
Số thuốc trung bình trong một đơn thuốc là 4,2 ± 1,7, với số lượng thấp nhất là 2 và cao nhất là 12 thuốc Đơn thuốc có từ 2 đến 4 thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất (58,7%), trong khi đơn thuốc có từ 8 đến 12 thuốc chỉ chiếm 3,3% Nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương cho thấy số thuốc trung bình là 4,7 ± 1,6, với 64,5% đơn thuốc có từ 4 đến 6 thuốc Kết quả nghiên cứu này cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi do đặc thù bệnh nhân tại Bệnh viện Nội tiết chủ yếu là người lớn mắc bệnh mãn tính và/hoặc nhiều bệnh đồng thời, dẫn đến số lượng thuốc trong đơn thuốc cao hơn.
Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
4.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Sau khi phân tích 5338 đơn thuốc điều trị ngoại trú, chúng tôi phát hiện 43 cặp tương tác thuốc có YNLS được xác nhận bởi tất cả các cơ sở dữ liệu (CSDL) sử dụng Tương tác giữa các thuốc trong cùng một nhóm tác dụng dược lý có mức độ nghiêm trọng, cơ chế và hậu quả tương tự tại mỗi CSDL Chúng tôi đã gộp các thuốc này lại, tạo thành danh sách 20 cặp tương tác có YNLS Phần lớn hoạt chất trong danh sách xuất hiện trong cả 5 CSDL, nhưng imidapril không có trong 2 CSDL (DRUG và MM) và gliclazid không có trong 3 CSDL (DRUG, MM và MED) Tuy nhiên, do được ghi nhận ở 3/3 CSDL (imidapril) và 2/2 CSDL (gliclazid), 3 cặp tương tác chứa hai hoạt chất này đều được xác định là có YNLS Có 10 hoạt chất không có mặt trong cả 5 CSDL (Phụ lục 4).
Trong nghiên cứu về tương tác thuốc tại Khoa Cơ Xương Khớp - Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi đã xác định 6 cặp tương tác thuốc trùng với danh mục 45 cặp tương tác cần chú ý, bao gồm: nhóm fibrat và nhóm statin, kháng sinh nhóm quinolon với thuốc kháng acid, sucralfat, muối sắt, clopidogrel và PPI, cùng với thuốc ức chế men chuyển và spironolacton So với danh mục 26 cặp tương tác bất lợi tại Bệnh viện Đa khoa Hợp Lực Thanh Hóa, có 4 cặp tương tác thuốc tương đồng, đó là: clopidogrel và PPI, kháng sinh nhóm quinolon với thuốc kháng acid, thuốc ức chế men chuyển và muối kali, cũng như spironolacton Sự khác biệt trong danh sách tương tác thuốc giữa các nghiên cứu có thể được giải thích bởi nhiều yếu tố, bao gồm phương pháp nhận định, cơ sở dữ liệu tra cứu, danh mục thuốc sử dụng tại các bệnh viện, và phạm vi nghiên cứu Danh sách của chúng tôi tập trung vào các thuốc điều trị ngoại trú, do đó chỉ phản ánh các cặp tương tác liên quan đến nhóm thuốc này.
4.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS
Tỷ lệ đơn thuốc có tương tác thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi là 6,7%, thấp hơn nhiều so với 29,4% trong nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh trên 1800 đơn thuốc tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương Sự khác biệt này có thể do nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh chỉ sử dụng một cơ sở dữ liệu duy nhất (phần mềm Facts & Comparisons 4.0) và đối tượng nghiên cứu chủ yếu là bệnh nhân mắc nhiều bệnh lý (chiếm 90,6%), dẫn đến số lượng thuốc sử dụng lớn hơn và tăng khả năng xảy ra tương tác thuốc.
Trung vị số tương tác thuốc theo số đơn thuốc có tương tác là 1, với số tương tác thấp nhất là 1 và cao nhất là 4 Tỷ lệ đơn thuốc có 1 tương tác chiếm 82,3%, trong khi chỉ có 0,3% đơn thuốc phát hiện 4 tương tác Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc tại Bệnh viện Nhi Trung ương, trong đó 82,6% đơn thuốc có 1 tương tác và 0,7% có 3 tương tác.
Bằng cách lấy đồng thuận từ 5 cơ sở dữ liệu (CSDL), chúng tôi ghi nhận 446 lượt tương tác với 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS), tỷ lệ đơn thuốc xuất hiện tương tác là 6,7% Tuy nhiên, khi sử dụng một CSDL duy nhất, số lượng tương tác ghi nhận cao hơn đáng kể, đặc biệt là từ các phần mềm điện tử Cụ thể, chỉ có 446/3196 lượt tương tác do DRUG ghi nhận và 446/2743 lượt từ MM đạt sự đồng thuận với 4 CSDL còn lại Trong khi đó, sách chuyên khảo ghi nhận tương tác thuốc có YNLS đạt sự đồng thuận cao hơn so với các phần mềm điện tử, với 446/808 lượt tương tác do SDI ghi nhận Sự không đồng thuận giữa các CSDL có thể được giải thích bởi nhiều yếu tố khác nhau.
Tiêu chuẩn phân loại mức độ nặng của tương tác và nhận định tương tác có YNLS khác nhau, 2) Các nguồn tài liệu tham khảo khác nhau
Phương pháp lấy đồng thuận từ nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) mang lại nhiều ưu điểm, bao gồm việc xác định tương tác thuốc một cách chặt chẽ và khách quan hơn so với việc chỉ sử dụng một CSDL Phương pháp này cũng giúp sàng lọc các tương tác ít hoặc không có ý nghĩa lâm sàng (YNLS), từ đó giúp bác sĩ chú ý hơn vào các tương tác có YNLS và các cảnh báo cần thiết để quản lý tương tác thuốc Tuy nhiên, do khối lượng đơn thuốc hàng ngày rất lớn, bác sĩ và dược sĩ thường gặp khó khăn trong việc tra cứu tương tác từ nhiều CSDL Để giải quyết vấn đề này, chúng tôi đã xây dựng danh sách 20 cặp tương tác thuốc có YNLS và đưa ra hướng xử lý nhằm đảm bảo việc tra cứu tương tác thuốc được thuận lợi và đáp ứng yêu cầu công việc.
Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS
Trong danh sách 20 cặp tương tác thuốc, có liên quan đến 24 loại thuốc, trong đó 9 loại thuốc thuộc nhóm tim mạch như clopidogrel, thuốc ức chế thụ thể AT1, thuốc ức chế men chuyển, spironolacton, fenofibrat, nhóm statin, amiodaron, bisoprolol và aspirin Những thuốc này không chỉ tương tác với nhau trong cùng nhóm mà còn với các nhóm thuốc khác, như clopidogrel với PPI và fenofibrat với sulfonylurea/insulin Đặc biệt, 12/20 cặp tương tác (60%) chứa thuốc tim mạch, chiếm 288/446 (64,6%) tổng số lượt tương tác Nghiên cứu cho thấy thuốc tim mạch có khả năng tương tác cao hơn, và bệnh nhân tim mạch có nguy cơ gặp tương tác thuốc cao hơn, đặc biệt là người cao tuổi do tình trạng bệnh lý và số lượng thuốc sử dụng.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, ba cặp tương tác thuốc có YNLS phổ biến nhất là clopidogrel và PPI (1,59%), kháng sinh nhóm quinolon và thuốc kháng acid (1,39%), cùng với fenofibrat và nhóm sulfonylurea/insulin (1,16%) Nghiên cứu của Toivo và cộng sự trên bệnh nhân ngoại trú cũng chỉ ra bốn cặp tương tác YNLS thường gặp, bao gồm methotrexate và NSAID, warfarin và NSAID, kháng sinh nhóm quinolon với các cation kim loại (sắt, canxi), và spironolacton với muối kali.
Clopidogrel là thuốc chống ngưng tập tiểu cầu phổ biến trong việc phòng ngừa biến cố tim mạch thứ phát ở bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định, hội chứng mạch vành cấp tính và đột quỵ thiếu máu não Tuy nhiên, việc sử dụng clopidogrel có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết, đặc biệt là xuất huyết tiêu hóa Để giảm nguy cơ này, thuốc ức chế bơm proton (PPI) thường được sử dụng, nhưng một số nghiên cứu cho thấy PPI có thể làm giảm hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của clopidogrel do ức chế enzym CYP2C19, enzym quan trọng trong chuyển hóa clopidogrel Các PPI khác nhau có mức độ ức chế enzym này khác nhau, với omeprazol và esomeprazol là mạnh nhất, trong khi lansoprazol và dexlansoprazol ít ảnh hưởng hơn Do đó, FDA khuyến cáo tránh dùng omeprazol hoặc esomeprazol cùng với clopidogrel, trong khi dexlansoprazol, lansoprazol và pantoprazol ít ảnh hưởng đến tác dụng của clopidogrel ACC/AHA 2016 khuyến cáo chỉ nên sử dụng PPI cho bệnh nhân điều trị bằng clopidogrel có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao, như người có tiền sử xuất huyết, loét dạ dày, người cao tuổi, hoặc đang sử dụng thuốc chống đông, steroid, NSAID và nhiễm khuẩn.
Helicobacter pylori có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của clopidogrel Để giảm thiểu tương tác giữa thuốc ức chế bơm proton (PPI) và clopidogrel, một số chiến lược được đề xuất bao gồm việc thay thế PPI bằng thuốc kháng histamin.
H2 ở bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa thấp có thể thay thế clopidogrel bằng ticagrelor hoặc prasugrel Trong 5 cơ sở dữ liệu nghiên cứu, 3/5 ghi nhận tương tác giữa clopidogrel và lansoprazol, nhưng mức độ nặng của tương tác này thấp hơn so với clopidogrel và omeprazol/esomeprazol SDI và BNF không ghi nhận tương tác giữa clopidogrel và lansoprazol Tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, một số bác sĩ đã thay thế omeprazol/esomeprazol bằng lansoprazol cho bệnh nhân dùng clopidogrel hoặc phối hợp với aspirin Ticagrelor và prasugrel có giá thành cao và chưa được Bảo hiểm Y tế chi trả, gây khó khăn cho việc sử dụng lâu dài.
Tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon (như levofloxacin, ofloxacin) và thuốc kháng acid là một vấn đề quan trọng do ảnh hưởng đến quá trình hấp thu qua đường tiêu hóa Khi sử dụng đồng thời, thuốc kháng acid chứa cation kim loại đa hóa trị (Al 3+ và Mg 2+) có thể tạo thành phức chất không tan, làm giảm đáng kể sự hấp thu của kháng sinh, dẫn đến giảm sinh khả dụng và hiệu quả điều trị Tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, hai loại thuốc này thường được sử dụng trong điều trị các bệnh tiêu hóa như viêm loét dạ dày - tá tràng và viêm ruột Ngoài ra, tương tác này cũng xảy ra khi phối hợp kháng sinh nhóm quinolon với NSAID, khi thuốc kháng acid được dùng để phòng ngừa loét tiêu hóa do NSAID gây ra Để tránh tương tác thuốc, kháng sinh nhóm quinolon nên được uống 2 - 4 giờ trước hoặc 4 - 6 giờ sau khi uống thuốc kháng acid.
Các tương tác gây tăng nồng độ kali máu thường gặp trong lâm sàng bao gồm 6 cặp tương tác liên quan đến thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể AT1, spironolacton, ciclosporin và các chế phẩm chứa kali Liệu pháp kết hợp thuốc ức chế men chuyển/thuốc ức chế thụ thể AT1 với spironolacton được khuyến cáo trong điều trị suy tim giai đoạn C - D, nhờ vào bằng chứng lâm sàng cho thấy giảm nguy cơ nhập viện, bệnh suất và tử suất Tuy nhiên, việc sử dụng phối hợp này có nguy cơ tăng kali máu, có thể dẫn đến loạn nhịp tim và tử vong Do đó, chỉ nên thêm spironolacton vào phác đồ nếu nồng độ creatinin máu của nam giới < 2,5 mg/dL và nữ giới < 2,0 mg/dL, cũng như nồng độ kali máu < 5 mEq/L Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu và chức năng thận khi bắt đầu và định kỳ sau đó để giảm thiểu nguy cơ tăng kali máu và suy giảm chức năng thận.
4.2.3 Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa trên phân loại tương tác thuốc thành tương tác dược động học và dược lực học, nghiên cứu xác định có 11 tương tác dược lực học (55,0%) và 9 tương tác dược động học (45,0%) Trong số 9 tương tác dược động học, 7 tương tác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu thuốc, chủ yếu làm giảm sự hấp thu do hình thành phức chất không tan khi sử dụng đồng thời các thuốc như kháng sinh quinolon, doxycyclin, risedronat, levothyroxin với các chế phẩm chứa cation kim loại đa hóa trị như canxi, sắt, sucralfat chứa nhôm, và thuốc kháng acid chứa nhôm, magnesi Hai tương tác còn lại liên quan đến quá trình chuyển hóa, do sự ức chế enzym CYP2C19 của PPI, dẫn đến giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel, làm giảm tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu, trong khi PPI lại làm giảm chuyển hóa cilostazol thành chất chuyển hóa bất hoạt, dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong máu và nguy cơ chảy máu Do đó, việc ức chế enzym chuyển hóa thuốc có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng của thuốc, tùy thuộc vào việc thuốc đó là chất có hoạt tính hay dạng tiền thuốc.
Tương tác theo cơ chế dược lực học có thể dẫn đến nhiều hậu quả nghiêm trọng, bao gồm tăng nồng độ kali máu do sự kết hợp của thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể AT1 và muối kali, cũng như spironolacton Ngoài ra, các tương tác này còn có thể làm tăng độc tính trên hệ thần kinh trung ương khi sử dụng kháng sinh nhóm quinolon và NSAID, đồng thời gia tăng nguy cơ hạ đường huyết khi kết hợp fenofibrat với sulfonylurea hoặc insulin Hơn nữa, aspirin và cilostazol có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết, trong khi sự kết hợp giữa fenofibrat và nhóm statin có thể gây độc tính trên cơ, dẫn đến bệnh cơ niệu hoặc tiêu cơ vân Tóm lại, tương tác dược lực học chủ yếu làm tăng tác dụng, tác dụng phụ hoặc độc tính của thuốc.
Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Mặc dù tương tác thuốc có thể gây ra hậu quả từ nhẹ đến nặng, nhưng chúng hoàn toàn có thể phòng tránh thông qua việc giám sát bệnh nhân chặt chẽ và áp dụng các biện pháp can thiệp Mỗi bệnh viện có cơ cấu bệnh tật và đối tượng bệnh nhân khác nhau, dẫn đến sự khác biệt trong các loại thuốc sử dụng Do đó, việc xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc phù hợp là rất cần thiết cho từng bệnh viện Nghiên cứu của chúng tôi nhằm khảo sát các tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú và xây dựng hướng dẫn quản lý cho 20 cặp tương tác đã ghi nhận Với thời gian nghiên cứu 1 tháng và 5338 đơn thuốc, những tương tác này có khả năng xảy ra cao trong điều trị ngoại trú Tuy nhiên, vẫn có khả năng tồn tại các tương tác chưa được phát hiện, do một số thuốc chưa được sử dụng đồng thời Vì vậy, bệnh viện nên tiến hành thêm nghiên cứu để xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong cả điều trị ngoại trú và nội trú.