Nghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 2018 TT

Phân loại giaiđoạn dựa vào bất thường NST và ngày càng có giá trị, tuy nhiên việcchẩn đoán đó phụ thuộc vào trình độ kỹ thuật và tỷ lệ tương bào chưa thểđảm bảo ở những nước đang phát tr

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh ác tính dòng lymphođặc trưng bởi sự tích lũy các tương bào (Tế bào dòng plasmo) trong tủyxương, sự có mặt của globulin đơn dòng trong huyết thanh và/hoặc trongnước tiểu gây tổn thương các cơ quan Bệnh chiếm 1-2% bệnh ung thư

và 17 % bệnh ung thư hệ tạo máu tại Mỹ, tại Việt Nam bệnh chiếmkhoảng 10% các bệnh ung thư hệ tạo máu Khoảng 160.000 ca bệnh mớimắc và nguyên nhân tử vong của 106.000 NB trên thế giới năm 2016.Bệnh học của ĐUTX là một quá trình phức tạp Giả thuyết đượcủng hộ nhất là ĐUTX phát triển từ bệnh tăng đơn dòng gamma globulinkhông điển hình (MGUS) Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đếntổn thương các cơ quan (thiếu máu, loãng xương, tăng canxi, suy thận)

Sự phát triển của khoa học đặc biệt là huyết học như di truyền phân

tử, gen,… nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán đã được cập nhật giúp các nhà lâmsàng chẩn đoán sớm, phân nhóm các yếu tố tiên lượng, Phân loại giaiđoạn dựa vào bất thường NST và ngày càng có giá trị, tuy nhiên việcchẩn đoán đó phụ thuộc vào trình độ kỹ thuật và tỷ lệ tương bào chưa thểđảm bảo ở những nước đang phát triển, vì vậy nhiều nghiên cứu đã ápdụng các yếu tố tiên lượng độc lập khác nhau rồi áp dụng thành bộ chỉ số

đa biến các yếu tố tiên lượng MPI như Calci, LDH, NLR, Hb, FLCr,…Phát triển cùng quá trình chẩn đoán và phân loại, nhiều phươngthức điều trị được đưa ra, từ những năm 1950 Corticoid và Melphalan,cho đến nay bên cạnh các phác đồ cổ điển như VAD, MPT, TD… đã cónhiều phác đồ khác nhau như ghép tế bào gốc, Bortezomid, VRD … Cácthuốc điều hòa miễn dịch, các chất ức chế proteasome, các kháng thể đơndòng bằng các cơ chế khác nhau, sử dụng đơn độc hoặc phối hợp tạothành các phác đồ đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ lệ tái phát sớmcủa bệnh, ghép tế bào gốc tự thân được điều kiện hóa bởi Melphalan ởnhóm đủ điều kiện là phương pháp điều trị tối ưu cho người bệnh ĐUTX

Sự phát triển các phương pháp điều trị và thuốc hỗ trợ đã cải thiệnđáp ứng điều trị, tuy nhiên bệnh hiện nay vẫn khó điều trị khỏi

Nhằm cập nhật những thay đổi về quan điểm chẩn đoán, phânnhóm nguy cơ, tiên lượng và điều trị ĐUTX Chúng tôi tiến hành đề tài

“Nghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị Đa u tủy xương từ 2015 - 2018” nhằm:

1 Nghiên cứu đặc điểm các yếu tố tiên lượng ở người bệnh ĐUTX.

2 Nghiên cứu giá trị của các yếu tố tiên lượng đó tới kết quả của một số phác đồ điều trị ĐUTX tại Bệnh viện Bạch Mai 2015 - 2018.

ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN

Là một nghiên cứu có cỡ mẫu tương đối lớn 289 bệnh nhân mới chẩnđoán, được tiến hành ở cơ sở có chất lượng chuyên môn hàng đầu Việt Nam.Luận án có bố cục trình bày đầy đủ, nội dung hợp lý Luận án là một trongnhững nghiên cứu có đánh giá đầy đủ nhất, đặc biệt là ở Việt Nam về cácyếu tố tiên lượng và mối liên quan tới các phác đồ điều trị về tỷ lệ đáp ứng,thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và sống thêm bệnh không tiến triển (PFS)

và nguy cơ tử vong, có thể coi là tài liệu tham khảo tốt

Mục tiêu 1 Đặc điểm các yếu tố tiên lượng ở người bệnh ĐUTX

- Đột biến số lượng NST: 11,8% Del 13q và t(4;14) là 26,76%, del(17p) là11,27% và t(14;16) là 5,63%

- Nhóm nguy cơ cao: tuổi ≥ 65 là 41,87%, ECOG ≥ 2 là 87,89%, P ≥30% là 48,79%, Hb < 100 g/L là 73,7%, NLR ≥ 2,25 là 46,37%, SLTC <

150 G/L là 28,03% FLCr ≥ 100 hoặc ≤ 0,01 là 34,67%, nồng độ Calci ≥2,67 mmol/L là 20,6%, theo nồng độ β2M ≥ 5,5 mg/L là 63,6%

- Phân loại MPI: Tỷ lệ nguy cơ cao 67,13%, trung bình 25,26% và tiêuchuẩn là 7,61%

Mục tiêu 2 Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng tới kết quả điều trị

- Kết quả điều trị chung: Tỷ lệ LBMPRT trở lên là 54,05%, tỷ lệ LBMP

là 9,01% và LBTT là 14,41%, bệnh không đáp ứng hoặc tiến triển là 22,52%

OS là 37,24 ± 1,87 tháng, PFS là 35,96 ± 2,54 tháng

- Các yếu tố tiên lượng liên quan tới tỷ lệ đáp ứng LBMPRT trở lên:ECOG < 2 , NLR < 2,25, SLTC ≥ 150, phác đồ điều trị mới và bộ chỉ sốtiên lượng MPI

- Các yếu tố tiên lượng liên quan tới OS: R-ISS, ECOG< 2, P<30%,NLR< 2,25, SLTC ≥ 150 G/L, Calci < 2,67 mmol/L, β2M ≥ 5,5 mmol/L vàMPI Liên quan tới PFS: Tuổi < 65 và SLTC ≥ 150 G/L

- Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng tới nguy cơ tử vong baogồm : nguy cơ cao theo Mayo Clinic, R-ISS III, ECOG ≥ 2, tỷ lệ P ≥ 30%,NLR ≥ 2,25, SLTC < 150 G/L, Calci ≥ 2,67 mmol/L, β2M ≥ 5,5 mmol/L

CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN

Luận án có 133 trang, gồm: đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu (2 trang), tổng quan (34 trang), đối tượng và phương pháp nghiên cứu (21 trang), kết quả nghiên cứu (29 trang), bàn luận (44 trang), kết luận (2 trang) và kiến

nghị (1 trang) Luận án có 76 bảng, 20 biểu đồ, 20 mục hình ảnh, 199 tài

liệu tham khảo, trong đó 11 tài liệu tiếng Việt và 188 tài liệu tiếng Anh

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược về lịch sử và bệnh nguyên, bệnh sinh

2005, Hệ thống phân chia giai đoạn quốc tế (ISS) ra đời, IMWG 2014cập nhật tiêu chuẩn chẩn đoán và 2015 cập nhật đột biến NST phối hợpvới ISS thành R-ISS thuận lợi phân chia giai đoạn bệnh Cùng với quátrình chẩn đoán và phân loại, nhiều phương thức điều trị cũng được đưara: 1950 bằng Corticoid và Melphalan đầu thế kỷ 21 là các thuốc điềuhòa miễn dịch, chất ức chế proteasome và kháng thể đơn dòng Cho đếnnay bên cạnh các phác đồ cổ điển: VAD, MPT, TD… đã có nhiều phác đồnhư ghép tế bào gốc, sự phổi hợp các thuốc mới Bortezomid,Lenalidomide: VCD, VRD… đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ lệ táiphát sớm, ghép tế bào gốc tự thân được điều kiện hóa bởi Melphalan ởnhóm đủ điều kiện là phương pháp điều trị tối ưu cho người bệnh ĐUTX

1.1.2 Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc bệnh 4-5/100.000 dân/năm Khoảng 32.110 ca mớimắc/100.000 NB đang điều trị, khoảng 12.960 người chết năm 2019 Tỷngười da đen cao gấp 2-3 so với da trắng Nam/nữ là 1,44:1 Bệnh tăng dầntheo tuổi, trung bình ở nam là 69 và nữ là 71, < 5 % dưới 40 tuổi Tỷ lệsống 5 năm là 50% Tỷ lệ mắc tại một số quốc gia là 3,7-5,2/100.000

Ở Bv Bạch Mai 1991- 1996 có 44 NB, T1/2010 – T6/2012 có 127

NB, T1/2015 - T12/2018 có 289 NB mới được chẩn đoán ĐUTX

1.1.3 Sinh bệnh học đa u tủy xương

Bệnh học của bệnh ĐUTX phức tạp tiến triển qua 2 quá trình vớigiả thuyết bệnh phát triển từ tăng đơn dòng gammaglobumin không điểnhình Bệnh tiến triển gây tổn thương cơ quan được chẩn đoán ĐUTX

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh ĐUTX

1.1.4 Sinh bệnh học của tổn thương cơ quan cuối cùng

Khi tiến triển thành bệnh ĐUTX, NB sẽ gây tổn thương các cơquan đích (tăng calci máu, tổn thương xương, suy thận và thiếu máu…),

do sự xâm lấn các tế bào plasma vào xương sự lắng đọng chuỗi nhẹ

1.1.4.1 Tổn thương xương: là đặc trưng của bệnh do sự mất cân bằng

hoạt động các tế bào tạo cốt bào và hủy cốt bào

Hình 1.2 Tổn thương xương trong bệnh ĐUTX

1.1.4.2 Đau xương: khoảng 70% do tiêu xương và tổn dây thần kinh 1.1.4.3 Tăng calci huyết thanh: hậu quả của sự phá hủy xương.

1.1.4.4 Suy thận: nguyên nhân chính là tăng protein đơn dòng và canxi 1.1.4.5 Giảm các dòng máu ngoại vi: do xâm lấn tế bào Plasmo phá hủy

vi môi trường tủy xương

1.1.4.6 Bệnh Amyloidosis và bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ: xảy ra ở các cơ

quan như tim, thận, tiêu hóa, và phế quản phổi

1.1.4.7 Tăng độ nhớt huyết tương: do protein đơn dòng bất thường 1.1.4.8 Bệnh trụ thận(Cast neropathy): do lắng đọng chuỗi nhẹ cầu thận.

1.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh ĐUTX theo IMWG 2014

a) Tỷ lệ tế bào Plasmo trong tủy xương ≥ 10% hoặc trên mảnh sinhthiết mô bệnh học chẩn đoán u tương bào và

b) Tổn thương các cơ quan khác trong cơ thể (≥1cơ quan)(CRAB):

[C] : Tăng canxi máu (Calci >11 mg/L hoặc >2,75mmol/L) [R] : Suy thận (creatinine >2 mg/100ml hoặc >177 µmol/L) [A] : Thiếu máu (Hb <100 g/L hoặc < giới hạn thấp 2g/L) [B] : Tổn thương xương hoặc loãng xương ở 1 hoặc nhiều vị trí ≥

5 mm trên chụp X.Quang, MRI, CT, hoặc PET / CT

c) Hoặc có sự hiện diện của ít nhất một biomarker liên quan đến sự tiếntriển không thể tránh khỏi đến tổn thương cơ quan đích:

- ≥ 60 phần trăm tế bào plasmo trong tủy xương

1.1.6 Chẩn đoán phân biệt: Bệnh MGUS, ĐUTX tiềm tàng, Bệnh

Waldenstrom Macroglobin và Bệnh U plasmo ngoài tủy

1.2 Các yếu tố tiên lượng trong Đa u tủy xương

1.2.1 Các bất thường di truyền: Có vai trò trung tâm, 2 loại bất thường

di truyền được sử dụng rộng rãi là bất thường về NST và gen Các bấtthường được chia làm các nhóm nguy cơ cao và nguy cơ chuẩn

Hình 1.3 Các bất thường di truyền trong ĐUTX

1.2.1.3 Độ biểu hiện gen tăng trưởng (GEP - Gene Expression Profile):

tăng sinh bất thường một số gen nguy cơ cao là yếu tố tiên lượng xấu

1.2.2 Các yếu tố tiên lượng lâm sàng

1.2.2.1 Tuổi: Tuổi càng cao tiên lượng càng kém, tuổi trẻ có nhiều lựa chọn điều trị, nhiều nghiên cứu chọn ngưỡng nguy cơ cao là 65 tuổi 1.2.2.2 Chỉ số lâm sàng ECOG: các nghiên cứu đều chọn ngưỡng ECOG

≥ 2 thuộc nhóm nguy cơ cao

1.2.3 Các yếu tố tiên lượng huyết học

1.2.3.1 Chỉ số tương bào PLCi: PCLi cao có thời gian tiến triển bệnh

ngắn, hiện nay ít sử dụng vì đánh giá khó khăn, kỹ thuật cao

1.2.3.2 Tỷ lệ Plasmo: nhiều nghiên cứu chọn tỷ lệ 30% để đánh giá kết quả 1.2.3.3 Nồng độ Hb: Các nghiên cứu đều chọn Hb <100 g/L là nguy cơ cao 1.2.3.4 NLR: nhiều tác giả lấy NLR ≥ 2,25 là ngưỡng nguy cơ cao 1.2.3.5 SLTC: liên quan giữa SLTC đến tỷ lệ đáp ứng điều trị còn hạn

chế, hầu hết các nghiên cứu đều lấy ngưỡng nguy cơ SLTC là 150 G/L

1.2.4 Các yếu tố tiên lượng sinh hóa

1.2.4.1 Nồng độ Albumin và β2M: là những yếu tố nguy cơ quan trọng,

được phân tích trong bảng nguy cơ theo ISS và R-ISS

1.2.4.2 Nồng độ Creatinin: Ngưỡng 177 µmol/L là tiêu chuẩn tổn thương

cơ quan đích để chẩn đoán và được nhiều nghiên cứu lựa chọn

1.2.4.3 Theo FLCr: tương tự nghiên cứu của JT Larsen và CS chúng tôi

chọn FLCr 0,01-100 là ngưỡng nguy cơ cao

1.2.4.4 Nồng độ Calci: Nồng độ Calci ≥ 2,67 mmol/L là ngưỡng nguy cơ

cao được lựa chọn của hầu hết các nghiên cứu

1.2.4.5 Nồng độ LDH: nguy cơ cao LDH > 480 U/L do tiêu chuẩn xét nghiệm.

1.2.5 Theo các nhóm yếu tố tiên lượng (phân nhóm nguy cơ)

Bên cạnh các yếu tố đơn lẻ tiên lượng người bệnh ĐUTX, nhiềunghiên cứu tổng hợp một số chỉ số tiên lượng và đưa ra bộ chỉ số tiênlượng bệnh dựa vào các yếu tố tiên lượng đơn lẻ có sự khác biệt có ýnghĩa thống kê như phân loại Duri - Salmon, hay ISS, R-ISS, MPI

1.2.5.1 Phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon (D- S) dựa vào các chỉ

số U tương bào, Hb, tổn thương xương và creatinin huyết thanh.

1.2.5.2 Phân loại theo ISS dựa vào β2M và Albumin chia thành 3 giai đoạn.

ISS1: Albumin ≥ 35 g/L và β2M < 3,5 mg/L

ISS2: 3,5 < β2M < 5,5 mg/L Hoặc β2M <3,5 mg/L và albumin < 35 g/L.ISS3: β2M ≥ 5,5 mg/L

1.2.5.3 Phân loại theo ISS cập nhật (R-ISS) bổ xung đột biến NST và

LDH giúp phân nhóm giai đoạn chính xác hơn và giải thích thỏa đáng

hơn đáp ứng điều trị cũng như thời gian sống thêm

1.2.5.4 Bộ chỉ số tiên lượng MPI (Myeloma prognostic index) các nghiên cứu thay những yếu tố tiên lượng như di truyền NST, FISH hay PET-CT

bằng các yếu tố Calci, LDH, Hb, NLR, SLTC và CRP để tạo bộ chỉ số MPI

1.2.6 Một số nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng ở Việt Nam

Tác giả Nguyễn Lan Phương nghiên cứu ISS Tác giả Võ ThịThanh Bình nghiên cứu một số cytokine: IL- 1β, IL- 6, TNFα và β2M,Nguyễn Thùy Dương nghiên cứu yếu tố tiên lượng chuỗi nhẹ,…

1.3 Điều trị bệnh Đa u tủy xương

Phát triển cùng với phương tiện chẩn đoán, các yếu tố nguy cơ,tiêu chuẩn và phân chia giai đoạn, các thuốc và phương pháp điều trịđược phát triển Cổ điển là Melphalan và Corticoid, Cyclophosphamide,Doxorubicin, Vincristine Thập niên 90 là thời kỳ của ghép tế bào gốc tựthân, ngày nay, điều trị ĐUTX có nhiều thay đổi, các thuốc thế hệ mới ứcchế miễn dịch, ức chế proteasome hay kháng thể đơn dòng đã thay đổichỉ định về điều trị tăng tỷ lệ lui bệnh cũng như khả năng tái phát

Các phác đồ điều trị bệnh nhân mới chẩn đoán ĐUTX

1.3.1 Các phác đồ cổ điển điều trị bệnh nhân mới chẩn đoán ĐUTX

Do tuổi ≥65 tuổi, có thể trạng yếu hoặc không ghép tế bào gốc,các phác đồ cổ điển VAD, MP và MPT vẫn được sử dụng rộng rãi

1.3.2 Các phác đồ mới điều trị bệnh nhân mới chẩn đoán ĐUTX

Do bảo hiểm y tế và kinh tế hiện tại ở Việt Nam, một số thuốcđặc trị chưa có tại bệnh viện, do đó phác đồ mới phối hợp thuốcBortezomib hay Lenalidomide được coi là phác đồ đầu tay và hiệu quảnhất đối với NB mới chẩn đoán như LD, VRD, VTD, VCD, VD

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm: Trung tâm HHTM, Bệnh viện Bạch Mai

- Thời gian nghiên cứu: Từ 01/01/2015 đến 31/12/2018

2.2 Đối tượng nghiên cứu

- Tiêu chuẩn lựa chọn: 289 NB mới chẩn đoán ĐUTX từ 01/2015 đến12/2018 trong đó có 111 NB được đánh giá hiệu quả điều trị tại Trungtâm HHTM, Bệnh viện Bạch Mai theo tiêu chuẩn IMWG 2014

- Các bước tiến hành nghiên cứu:

o Chẩn đoán xác định và ghi nhận chỉ số các yếu tố tiên lượng

 Tổng kết các yếu tố nguy cơ (Mục tiêu 1)

o Tiến hành điều trị hóa chất theo các phác đồ

o Đánh giá hiệu quả điều trị (mức độ lui bệnh, thời gian OS, PFS,

nguy cơ tử vong, bệnh tiến triển) theo các yếu tố tiên lượng

 Mối liên quan của các YTTL tới kết quả của một số phác đồ điều trị (Mục tiêu 2)

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: Phương pháp nghiên cứu: mô tả có phân tích 2.3.2 Cỡ mẫu: Được tính theo công thức ước lượng một tỷ lệ cho quần

thể, thay các giá trị vào công thức tính được cỡ mẫu tối thiểu là 79

2.3.3 Phương pháp chọn mẫu (Lựa chọn chọn cỡ mẫu theo 2 mục tiêu)

Mục tiêu 1: Lựa chọn toàn bộ 289 người bệnh mới chẩn đoán.Mục tiêu 2: 111 NB được đánh giá hiệu quả điều trị (trong 289mới chẩn đoán) theo 2 nhóm phác đồ mới và phác đồ cổ điển để đánh giámối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng tới hiệu quả các phác đồ điều trị

2.3.4 Biến số và chỉ số

 Mục tiêu 1: Mô tả các yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân ĐUTX.

Mô tả đặc điểm và phân nhóm các yếu tố nguy cơ:

- Theo di truyền: Đột biến NST theo nhuộm và FISH

- Theo lâm sàng: Tuổi, giới và chỉ số lâm sàng ECOG

- Theo huyết học: Tỷ lệ % Plasmo, Hb, NLR, SLTC

- Theo sinh hóa: Albumin và β2M, Creatinin, FLCr, Calci, LDH

 Mục tiêu 2: Đánh giá mối liên quan của các YTTL tới kết quả điều trị.

- Kết quả điều trị chung: Tỷ lệ đáp ứng (các tỷ lệ lui bệnh, thời gian

OS và thời gian PFS trung bình) của nhóm đối tượng nghiên cứu

- Mối liên quan giữa các YTTL tới tỷ lệ đáp ứng LBMPRT trở lên:

Tìm mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng thuộc nhóm di truyền, lâmsàng, huyết học và sinh hóa tới tỷ lệ đáp ứng LBMPRT trở lên

- Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng tới thời gian OS,

thời gian PFS: Tìm mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng thuộc nhóm

di truyền, lâm sàng, huyết học và sinh hóa tới thời gian OS, PFS

- Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng tới nguy cơ tử vong: Tìm

mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng thuộc nhóm di truyền, lâm sàng,huyết học và sinh hóa tới nguy cơ tử vong

- Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng tới nguy cơ tiến triển bệnh:

Tìm mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng thuộc nhóm di truyền, lâmsàng, huyết học và sinh hóa tới nguy cơ tiến triển bệnh

- Tìm ra điểm nguy cơ phối hợp đa yếu tố MPI

2.3.5 Vật liệu nghiên cứu

 Máu ngoại vi: lấy máu làm xét nghiệm khi bệnh nhân nhập việntrước khi tiến hành điều trị mỗi đợt

 Lấy 8 ml dịch tủy xương xét nghiệm huyết – tủy đồ và 2 ml dịchtủy xương phân tích NST, 4 ml dùng thực hiện kỹ thuật FISH

 Lấy mảnh sinh thiết tủy xương để đánh giá tổ chức tủy xương.

2.3.6 Các kỹ thuật xét nghiệm trong nghiên cứu

Được thực hiện, xử trí và phân tích tại Trung tâm HHTM và khoaSinh hóa, Bệnh viện Bạch Mai bằng hệ thống hiện đại, chất lượng được kiểmsoát theo tiêu chuẩn ISO 15189 đã được phê duyệt và chứng nhận

2.3.7 Công cụ nghiên cứu: Sử dụng bệnh án nghiên cứu (Phụ lục 1).

2.4 Các tiêu chuẩn phân loại và đánh giá sử dụng trong nghiên cứu

2.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán theo IMWG 2014 (mục 1.1.5).

2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị ĐUTX theo IMWG

- Theo dõi, đánh giá đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ điều trị hóa chất

o Đánh giá tình trạng lâm sàng

o Xét nghiệm tế bào, sinh hóa máu ngoại vi

o Xét nghiệm huyết tuỷ đồ, sinh thiết tủy xương

o Định lượng chuỗi nhẹ huyết thanh

o Điện di miễn dịch cố định (Huyết thanh và/hoặc nước tiểu)

- Phân loại đáp ứng điều trị sau 4 chu kỳ hóa chất theo IMWG

- Bên cạnh điều trị hóa chất, NB được điều trị hỗ trợ, nâng cao thểtrạng và kiểm soát biến chứng

2.4.3 Các phác đồ điều trị: theo hướng dẫn của Bộ y tế và trung tâm HHTM

2.5 Thu thập số liệu

2.5.1 Thông tin thu thập: Khám lâm sàng trước mỗi đợt điều trị, các xét

nghiệm cận lâm sàng Ghi nhận thời gian chẩn đoán, tái phát và tử vong

2.5.2 Sai số và khống chế sai số: thu thập số liệu theo mẫu bệnh án, lưu

lại hình ảnh để kiểm chứng và đối chiếu Các số liệu trước làm sạch và sosánh, mã hóa đảm bảo tính riêng tư trước khi nhập vào máy tính

2.6 Phân tích và xử lý số liệu: Số liệu nhập bằng Microsoft Excel 2016, xử lý

theo SPSS 25, các thuật toán thống kê tại Bộ môn Thống kê y học, ĐHY Hà Nội

2.7 Đạo đức nghiên cứu: Phê duyệt theo Quyết định số 187/HĐĐĐĐHYHN

ngày 20/02/2016 của Hiệu trưởng Trường Đại học Y Hà Nội

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu (n = 289)

3.1.1 Đặc điểm người bệnh phân bố theo tuổi

Tuổi trung bình là 62,7 ± 10,5 Nhóm 60-69 tuổi là 37%, nhóm

50-59 tuổi 29,8%, 70-79 là 19% Nhóm < 40 có tỷ lệ 1,4%

3.1.2 Đặc điểm người bệnh phân bố theo giới

Tỷ lệ mắc bệnh tương đương, nam chiếm 50,87%, nữ là 49,13%

3.1.3 Đặc điểm tình trạng lâm sàng theo ECOG

Gần 88% người bệnh có điểm ECOG ≥ 2 điểm, chỉ có khoảng12,1% người bệnh có điểm ECOG là 0 (3,1%) hoặc 1 điểm (9%)

3.1.4 Đặc điểm phân loại theo thể bệnh

Tỷ lệ IgG là 56,75%, Tỷ lệ IgA chiếm 23,53%, chuỗi nhẹ là 19,72%

3.1.5 Đặc điểm phân loại theo phân độ ISS

Tỷ lệ ISS 3 là 64,01%; nhóm ISS 2 là 30,45%; và ISS 1 là 5,54%

3.1.6 Đặc điểm phân loại theo phác đồ điều trị

Nhóm người bệnh điều trị bằng phác đồ mới chiếm 45,05%, nhómngười bệnh điều trị phác đồ cổ điển chiếm 54,95%

3.2 Các yếu tố tiên lượng người bệnh ĐUTX

3.2.1 Đặc điểm yếu tố di truyền

3.2.1.1 Kết quả phân tích NST tế bào tủy xương trên nhuộm băng G

Tỷ lệ NST bình thường 86,02%, mất NST là 5,59%, thêm NST và đabội thể là 5,59%, không phân bào là 2,80% Trong nhóm giảm số lượng phổbiến là mất NST Y (50%), 14 (50%), 13 (37,5%), nhóm tăng số lượng phổbiến nhất là thêm NST 9 (75%), 3 (62,5%), 5 (62,5%), 7 (62,5%), 19(37,5%)

3.2.1.2 Kết quả phân tích đột biến NST bằng kỹ thuật FISH

Tỷ lệ del 13q và t(4;14) là 26,76%, del(17p) là 11,27% và t(14;16) là5,63%

3.2.1.3 Phân loại nguy cơ theo yếu tố đột biến nhiễm sắc thể

Theo Mayo Clinic: nhóm tiêu chuẩn 66,20%, trung bình là 18,31% vàcao 15,49% Theo R-ISS: R-ISS 1,2,3 lần lượt là 8,45%, 80,28% và11,27%

3.2.2 Các yếu tố tiên lượng lâm sàng

Nhóm nguy cơ cao theo tuổi (≥ 65 tuổi) 41,87%, nhóm còn lại 58,13%.Theo ECOG: nguy cơ cao (ECOG ≥ 2) 87,9%, nguy có thấp 12,1%

3.2.3 Các yếu tố tiên lượng huyết học

Tỷ lệ P: Nhóm tỷ lệ P ≥ 30% là 48,8%, nhóm tỷ P < 30% là 51,2% Chỉ số Hb: nguy cơ cao (Hb < 100 g/L) 73,7%, Hb ≥ 100 g/L là 26,3% NLR: Nguy cơ cao (NLR ≥2,25) 46,4%, nguy cơ thấp (NLR < 2,25) 53,6% SLTC: Nguy cơ cao (< 150 G/L) 28%, nguy cơ thấp (≥150 G/L) là 72%

3.2.4 Các yếu tố tiên lượng sinh hóa

Nồng độ Albumin: Nhóm nguy cơ cao (Albumin < 35 g/L) chiếm31,1%, nhóm nguy cơ thấp (Albumin ≥ 35 g/L) chiếm 68,9%

Nồng độ β2M: Nhóm nguy cơ cao (>5,5 mg/L) chiếm 63,6%, nhómnguy cơ thấp (β2M < 5,5 mg/L) chiếm 36,33%

Nồng độ Creatinin: Nhóm Creatinin ≥ 177 µmol/L chiếm 32,64%,nhóm có Creatinin < 177 µmol/L chiếm 67,4%

Nhóm FLCr nguy cơ cao (> 100 hoặc < 0,01) chiếm 34,67%, nhómFLCr nguy cơ thấp chiếm 65,33%

Nhóm nguy cơ cao Calci ≥ 2,67 mmol/L chiếm 20,6%, nhóm Calci <2,67 mmol/L chiếm 79,4%

Nồng độ LDH: Nhóm nguy cơ cao (LDH > 480 U/L) chiếm 3,2%,nhóm nguy cơ thấp (LDH ≤ 480) chiếm 96,8%

3.3 Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng và hiệu quả điều trị.

3.3.1 Kết quả điều trị chung

Sau 4 đợt điều trị, tỷ lệ LBMPRT trở lên là 54,05%, tỷ lệ LBMP

là 9,01% và LBTT là 14,41%, bệnh KĐU hoặc tiến triển là 22,52%

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ đáp ứng chung sau 4 đợt điều trị

3.3.2 Mối liên quan giữa các yếu tố và phác đồ tới hiệu quả điều trị

3.3.1.1 Mối liên quan giữa đột biến NST với hiệu quả điều trị

Theo Mayo Clinic: tỷ lệ LBMPRT trở lên ở nhóm nguy cơ cao, trungbình và chuẩn lần lượt là 69,23%, 57,14% và 66,67% (p = 0,88) Theo R-ISS: lần lượt là 80%, 64,29% và 66,67 (p = 0,87)

3.3.1.2 Mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng với hiệu quả điều trị

Theo tuổi: tỷ lệ LBMPRT < 65 tuổi là 47,30% và ≥ 65 tuổi là 43,24%(p=0,69) Theo ECOG < 2 điểm là 78,57% và ≥ 2 điểm là 34,94%, sựkhác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,01)

3.3.2.3 Mối liên quan giữa các yếu tố huyết học với hiệu quả điều trị

Tỷ lệ LBMPRT trở lên theo tỷ lệ P < 30% là 50%, P ≥ 30% là 41,18%(p = 0,35) Theo Hb ≥ 100 g/L là 54,84% và Hb < 100 g/L là 42,50% (p =0,24) Theo NLR < 2,25 là 55,56 % và NLR ≥ 2,25 là 33,3% (sự khácbiệt có ý nghĩa thống kê với p=0,02, theo SLTC < 150 G/L là 30% và ≥

150 G/L là 51,85 (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,04)

3.3.2.4 Mối liên quan giữa các yếu tố sinh hóa với hiệu quả điều trị

Tỷ lệ LBMPRT trở lên theo Albumin < 35 g/L là 45,45 % và Albumin

≥ 35 g/L là 46,67% (p=0,9) Theo β2M < 5,5 mg/L là 57,89% và β2M ≥5,5 mg/L là 39,73% Theo Creatinin < 177 µmol/L là 48,65% vàCreatinin ≥ 177 µmol/L là 38,89% Theo FLCr < 100 và > 0,01 là 39,13

% và Theo FLCr ≥ 100 hoặc ≤ 0,01 là 39,29% (p=0,99), theo Calci < 2,67mmol/L là 46,43% và Calci ≥ 2,67 mmol/L là 40,91% (p=0,64)

3.3.2.5 Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng khác tới tỷ lệ LBMPRT trở lên

Tỷ lệ LBMPRT trở lên theo phác đồ mới là 62% và phác đồ cổđiển là 32,79%, mối liên quan ý nghĩa thống kê p<0,01 Theo nhóm đayếu tố nguy cơ MPI, tỷ lệ đáp ứng giảm dần ở nhóm nguy cơ chuẩn,trung bình và cao lần lượt là 80%, 53,85% và 35,71% Mối liên quangiữa MPI với mức độ đáp ứng MPRT trở lên có ý nghĩa thống kê p<0,01

Qua phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến đápứng điều trị, ECOG ≥ 2 điểm tăng 2,39 lần nguy cơ không đạt đáp ứngMPRT trở lên và phác đồ điều trị mới giảm 0,57 lần nguy cơ không đạtđáp ứng MPRT trở lên so với phác đồ cổ điển

Những yếu tố tiên lượng có ảnh hưởng tới tỷ lệ LBMPRT trở lên bao gồm:

Chỉ số lâm sàng ECOG với p<0,01, NLR với p=0,02, SLTC vớip=0,04, phác đồ với p<0,01 và bộ chỉ số MPI với p<0,01

3.3.2 Mối liên quan giữa các yếu tố tiên lượng tới thời

gian OS và PFS

3.3.2.1 Mối liên quan giữa yếu tố di truyền tới thời gian OS và PFS

Theo Mayo-Clinic: Các nhóm nguy cơ có OS và PFS khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,15 và p=0,42) Theo R-ISS: Giai đoạn I,

II và III: Thời gian OS là 44,5; 39,12 và 22,67 tháng, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,02) R-ISS 3 ảnh hưởng xấu đến OS Thời gian PFS

là 43,33; 30,27 và 19 tháng, khác biệt không có ý nghĩa thống kê

3.3.2.2 Mối liên quan giữa yếu tố lâm sàng tới thời gian OS và PFS

Yếu tố tiên

lượng

Phâ n loại n

OS (tháng)

p Rank n (tháng) PFS p Rank Log-

Log-Tuổi

< 65 74 36,94

0,82

2 6

31,39

0,0 1

5 45,88

ECOG PS

(Điểm)

< 2 28 45,95

<0,0 1

3 5

37,52

0,4