LUẬN văn bác sĩ nội TRÚ FULL (nội KHOA) kết quả điều trị bệnh não gan ở bệnh nhân xơ gan tại bệnh viện trung ương thái nguyên

Hôn mê ganthường là giai đoạn cuối giai đoạn IV của bệnh não gan HepaticencephalopathyĐiều trị bệnh não gan phụ thuộc vào việc làm giảm sự sản xuất các chấtđộc hại trong ruột và thường đ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu này là của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn tất cả Quý thầy cô trongtrường Đại học Y Dược Thái Nguyên – những người đã dạy dỗ và truyền đạtkiến thức cho em trong suốt 3 năm học vừa qua Em xin gửi lời cảm ơn tớithầy cô bộ môn Nội đã tạo điều kiện cho em thực hiện luận văn tốt nghiệp

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy PGS.TS Dương Hồng Thái đã tậntình hướng dẫn, chỉ bảo và truyền đạt kinh nghiệm, tạo điều kiện giúp emhoàn thành tốt nhất đề tài Em xin chân thành cảm ơn thầy, cô đã đọc, nhậnxét và góp ý đề tài, giúp em hoàn thiện hơn luận văn của mình

Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám Đốc Bệnh viện trung ươngThái Nguyên, khoa Nội Tiêu Hóa đã cho phép em được tiến hành đề tài tạibệnh viện và giúp đỡ em trong việc học tập Đồng thời, em cũng xin bày tỏlòng biết ơn đến các anh, chị phòng lưu trữ thông tin, phòng kế hoạch tổnghợp, phòng công nghệ thông tin hiện đang công tác tại bệnh viện đã tạo điềukiện giúp em hoàn thành đề tài tốt nghiệp

Xin gửi lời cảm ơn tới tất cả các bạn cộng tác viên đã tham gia hỗ trợtrong quá trình khảo sát thu thập dữ liệu Mặc dù đã nỗ lực, cố gắng hết sứcmình để hoàn thành luận văn, song do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chếnên không thể tránh khỏi thiếu sót Em kính mong nhận được sự thông cảm

và góp ý tận tình của Quý thầy cô để luận văn được hoàn thiện hơn

Thái Nguyên, ngày 01tháng 11 năm 2018

Học viên

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AASLD American Association for the Study of Liver

DiseasesHiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa KỳEASL European Association for the Study of the Liver

Hiệp hội gan Châu ÂuHCC Hepatocellular Carcinoma

Ung thư biểu mô tế bào ganSBP Spontaneous Bacterial Peritonitis

Viêm phúc mạc nhiễm khuẩn tiên phát

HE Hepatology Encephalopathy

Bệnh não ganXHTH Xuất huyết tiêu hóa

WHO World Health Organization

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của xơ gan 3

1.2 Bệnh não gan 10

1.3 Phân loại bệnh não gan 19

1.4 Các nghiên cứu trong và ngoài nước 32

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Đối tượng nghiên cứu 33

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 33

2.3 Phương pháp nghiên cứu 33

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 34

2.5 Kỹ thuật thu thập số liệu 37

2.6 Xử lý số liệu 45

2.7 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 46

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu 47

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48

3.1 Một số đặc điểm chung 48

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 51

3.3 Kết quả điều trị về lâm sàng và cận lâm sàng 53

3.4 Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị 56

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 63

4.1 Một số đặc điểm chung 63 4.2 Đặc điểm về lâm sàng 64

4.3 Đặc điểm cận lâm sàng về huyết học 66

4.4 Đặc điểm cận lâm sàng về sinh hóa 68

4.5 Hiệu quả của Lactose kết hợp với LOLA trong điều trị bệnh xơ gan có biến chứng não gan 694.6 Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị 70KẾT LUẬN 73TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Bảng phân loại xơ gan theo Child-Pugh 6

Bảng 1.2 Phân loại bệnh não gan 19

Bảng 1.3 Phân độ Bệnh não gan 21

Bảng 1.4 Lượng giá test nối số A 27

Bảng 1.5 Phân loại mức độ Bệnh não gan theo West Haven 40

Bảng 1.6 Thang hôn mê Glasgow 42

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 48

Bảng 3.2 Đặc điểm về văn hóa, nơi ở và thu nhập 49

Bảng 3.3 Đặc điểm về các thuốc dùng phối hợp và các bệnh kèm theo 50

Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 51

Bảng 3.5 Phân độ các mức độ xơ gan theo Child- Pugh 52

Bảng 3.6 Triệu chứng cận lâm sàng về huyết học 52

Bảng 3.7 Triệu chứng cận lâm sàng về sinh hóa 53

Bảng 3.8 So sánh kết quả điều trị về huyết học 53

Bảng 3.9 So sánh kết quả điều trị về sinh hóa 54

Bảng 3.10 Tình trạng tinh thần ( test nối số) 55

Bảng 3.11 Tình trạng ý thức ( West Haven) 55

Bảng 3.12 Liên quan giữa tuổi và tình trạng tinh thần( test nối số) 56

Bảng 3.13 Liên quan giữa đặc điểm bệnh nhân và tình trạng tinh thần ( test nối số A) 56

Bảng 3.14 Liên quan giữa tiền sử uống rượu, nguyên nhân xơ gan, biến chứng XHTH và tình trạng tinh thần (test nối số) 57

Bảng 3.15 Liên quan giữa dặc điểm bệnh nhân và tình trạng ý thức (West Haven) 58

Bảng 3.16 Liên quan giữa tiền sử uống rượu, nguyên nhân xơ gan, biến chứng XHTH và tình trạng ý thức (West Haven) 58

Bảng 3.17 Liên quan giữa đặc điểm bệnh nhân và xét nghiệm

NH3 ≥ 56 µmol/l 59Bảng 3.18 Mối liên quan giữa tiền sử uống rượu, nguyên nhân xơ gan,

biến chứng XHTH và xét nghiệm NH3 ≥ 56 µmol/l 60Bảng 3.19 Liên quan giữa xét nghiệm NH3 và tình trạng ý thức

(West Haven) trước điều trị) 60Bảng 3.20 Liên quan giữa xét nghiệm NH3 và tình trạng ý thức

(West Haven) sau điều trị 61Bảng 3.21 Liên quan giữa giữa xét nghiệm NH3 và tình trạng tinh thần

( test nối số) trước điều trị 61Bảng 3.22 Liên quan giữa giữa xét nghiệm NH3 và tình trạng tinh thần

( test nối số) sau điều trị 62

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ1 Lưu đồ tiếp cận chẩn đoán và xử trí bệnh não gan 31Sơ đồ 2: Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 46

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ gan là một bệnh gan mạn tính được đặc trưng bởi sự thay thế mô ganbằng mô xơ, sẹo và sự thành lập các nốt tân sinh dẫn đến mất chức năng gan[31], [77] Xơ gan là một bệnh lý khá phổ biến ở nhiều quốc gia trên thế giới

và nó ảnh hưởng đến khoảng 2,8 triệu người và dẫn đến 1,3 triệu người chếttrong năm 2015[43], [74]

Theo một nghiên cứu ở Hoa Kỳ, xơ gan là nguyên nhân tử vong xếphàng thứ 10 đối với đàn ông và thứ 12 đối với phụ nữ năm 2001, theo thống

kê thì khoảng 27.000 người chết mỗi năm [17] Theo thống kê của Tổ chức Y

tế Thế giới (WHO), xơ gan là một trong mười tám nguyên nhân chính gây

tử vong Việt Nam là nước có tỷ lệ người dân mắc bệnh xơ gan khá cao,chiếm 5% dân số và số ca tử vong về xơ gan ở Việt Nam chiếm đến 3%trong tổng số ca tử vong do bệnh tật gây ra [7]

Xơ gan với nhiều biến chứng nặng nề như hội chứng gan thận, hôn mêgan đến ung thư gan cùng nhiều biến chứng khác [11] Bệnh não gan là mộthội chứng lâm sàng do rối loạn chức năng gan gây ra Bệnh được biểu hiệnbởi tình trạng rối loạn ý thức, hành vi và tiến triển sẽ dẫn đế hôn mê gan.Nguyên nhân của tình trạng này là do gan không khử được chất độc và biếnchứng nặng nhất của bệnh não gan là có thể dẫn đến tử vong Ở giai đoạnmuộn, triệu chứng của bệnh não gan rất rầm rộ nhưng ở giai đoạn sớm triệuchứng lại nghèo nàn [10] Trên các bệnh nhân bị xơ gan, thì hàng năm nguycơ phát triển bệnh não gan là khoảng 20%, số người bị xơ gan có bằng chứng

về bệnh não quá mức chiếm khoảng 30-45% Tỷ lệ mắc bệnh não gan tốithiểu có thể phát hiện được dựa trên các xét nghiệm tâm thần kinh là khoảng

từ 60–80%; điều này dẫn đến làm tăng khả năng phát triển bệnh não quá mứctrong tương lai [19]

Theo một nghiên cứu gần đây, khoảng 30% bệnh nhân mắc bệnh gan giaiđoạn cuối có biến chứng bệnh não gan và hôn mê đòi hỏi phải nằm viện [34]

Hiện nay trên lâm sàng, L-ornithine L-aspartate (LOLA) là thuốc được

xử dụng thường xuyên và phổ biến trong việc điều trị xơ gan có biến chữngnão gan LOLA có tác dụng là làm giảm nồng độ ammoniac (NH3) trong máucủa bệnh nhân Cơ chế của LOLA là làm giảm nồng độ amoniac bằng cáchtăng cường tạo urê thông qua chu trình urê, một con đường trao đổi chấtloại bỏ amoniac Trên thực tế vai trò của mỗi thuốc cũng được đề cập nhiềutuy nhiên các nghiên cứu cũng không hoàn toàn thống nhất và các thửnghiệm trên lâm sàng cho thấy điều trị bằng LOLA cho những người mắcbệnh não gan chưa rõ ràng và thuyết phục [36] Tại bệnh viện Đa khoa Trungương Thái Nguyên hàng năm tỷ lệ bệnh nhân xơ gan vào điều trị nhiều và có

xu hướng gia tăng Trong đó có một tỷ lệ đáng kể bị bệnh não gan và cuốicùng là hôn mê gan Tại khoa hiện đang dùng hai loại thuốc điều trị làLactulose và LOLA Để kiểm tra vai trò của LOLA và Lactulose trong điềutrị các bệnh nhân ở Bệnh viện đa khoa Thái Nguyên và sẽ rút ra kinh nghiệmcho các đồng nghiệp, chúng tôi tiến hành đề tài này với hai mục tiêu:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh não gan ở cácbệnh nhân xơ gan điều trị tại khoa nội tiêu hóa bệnh viện trung ương TháiNguyên

2 Phân tích kết quả điều trị và các yếu tố liên quan đến kết quả điều trịbệnh não gan bằng thuốc Lactulose kết hợp L- ornithine L- aspartate ở các đốitượng trên

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của xơ gan

1.1.1 Tổng quan về dịch tễ

Theo nghiên cứu của viện cộng đồng quốc gia Mỹ, tỷ lệ xơ gan năm

1981 là 12,3/10.000 dân, năm 1991 là 26/10.000 dân, trong đó 65% bệnh nhânxơ gan do rượu [73] Xơ gan vẫn là một bệnh còn tương đối phổ biến ở ViệtNam và thế giới, theo thống kê trước đây ở bệnh viện Bạch Mai xơ gan chiếm37% trong các bệnh gan mật Trong vòng 15 năm gần đây tỷ lệ tử vong do xơgan tăng cao, theo tài liệu của tổ chức Y Tế thế giới năm 1978, tỷ lệ tử vong

do xơ gan ở các nước đang phát triển là 10-20/10.000 dân Ở Vương quốc Anhxơ gan là nguyên nhân của 6.000 người chết hàng năm Ở Pháp tần xuất xơgan có triệu chứng là 3000/ 1 triệu dân, trong đó do rượu vang chiếm đa số

Tỷ lệ tử vong do xơ gan là 300 người/ 1 triệu dân hàng năm Tỷ lệ sống sót 5năm của bệnh nhân xơ gan do cồn và xơ gan không do rượu lần lượt là 36 %,14% Ở Đông Nam Á, vùng Sahara Châu Phi, khoảng 15% dân số nhiễm viêngan B, C trong đó 25% dẫn đến xơ gan [63], [65]

Xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 8 ở nam và thứ 9 ở nữgiới, xơ gan gặp cả ở 2 giới nhưng nam gặp nhiều hơn nữ, trong đó 65% xơgan do rượu [47] Một số nghiên cứu gần đây ở nước ta thấy tỷ lệ nam: nữgần bằng 3:1, Tỷ lệ mắc xơ gan ở nam giới thường cao hơn so với nữ giới và

tỷ lệ nam: nữ cũng khác nhau giữa các quốc gia ở các khu vực khác nhau TạiTrung Quốc, tỷ lệ nam: nữ mắc xơ gan là 4,9: 1 Tại Anh tỷ lệ này là 1,52: 1

Ở Hàn Quốc, số bệnh nhân mắc xơ gan đối với nam cũng cao hơn 50% sovới nữ [22],[37],[55]

Tuổi trung bình của bệnh nhân ở nước ta từ 40-50 tuổi, ở các nước châu

Âu 55-59; tuổi trung bình ở nước ta sớm hơn ở các nước châu Âu [55] Xơgan ít phổ biến với những người dưới 20 tuổi Tại Trung Quốc tuổi trung bìnhcủa tất cả các

bệnh nhân là 50,5 ± 13 năm tại thời điểm chẩn đoán Theo một nghiên cứu xơgan xảy ra với tỷ lệ cao ở lứa tuổi từ 45 -64 và 2 loại chủ yếu là xơ gan dorượu và xơ gan do vi rút: 63% ở người > 60 tuổi, 27% ở người trẻ Mộtnghiên cứu ở 306 bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính thì 39% trở thành xơgan ở những người trên 50 tuổi và 19% ở những người dưới 50 tuổi [44],[62].

1.1.3 Triệu chứng của xơ gan

Do gan tham gia vào rất nhiều chức năng: chuyển hoá các acid amin,cacbonhydrat, tổng hợp cholesterol este, tổng hợp và thoái hoá các protein vàglucoprotein (các yếu tố đông máu), chuyển hoá thuốc, hormon, khử độc…; vìvậy khi chức năng gan bị rối loạn sẽ xuất hiện các biểu hiện trên lâm sàng vàcận lâm sàng [9],[11]

+ Giai đoạn còn bù: bệnh thường có triệu chứng không đặc hiệu: chỉ thấymệt mỏi, gầy sút, kém ăn, rối loạn tiêu hoá, giãn vi mạch dưới da

+ Giai đoạn mất bù: giai đoạn này biểu hiện bằng hai hội chứng lớn làhội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa và hội chứng suy chức năng gan

Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa

- Cổ trướng tự do dịch thấm, lượng albumin thấp dưới 30g/l.

- Lách to do ứ máu, từ đó có thể gây giảm tế bào máu, nhất là giảm sốlượng và độ tập trung tiểu cầu

- Giãn các tĩnh mạch ở vòng nối cửa chủ, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánhchủ, đặc biệt gây giãn tĩnh mạch thực quản, rất nguy hiểm do có thể vỡ gâychảy máu ồ ạt dễ dẫn đến tử vong do mất máu và hôn mê gan

Hội chứng suy chức năng gan:

- Rối loạn tiêu hoá, chán ăn, sợ mỡ, phân táo hoặc lỏng

- Phù 2 chi hoặc phù toàn thân kèm theo cổ chướng

- Xuất huyết dưới da, niêm mạc

- Giãn các mao mạch dưới da (sao mạch, bàn tay son)

- Vàng da, xạm da do chèn ép ống mật và bilirubin tự do không liên hợpđược, khi có vàng da thường thể hiện đợt tiến triển nặng của bệnh

- Rối loạn chuyển hoá gluxit, lipit, protit biểu hiện: chóng mệt mỏi, cócơn hạ đường huyết, da khô, bong vảy, lông tóc móng dễ rụng, gẫy, trí nhớgiảm, mất ngủ đêm, giảm tình dục Giai đoạn muộn: tiền hôn mê, hôn mê gan[41]

- Khám gan thấy gan teo nhỏ hoặc to, thường là teo nhỏ, bờ sắc, khôngđều, mặt gồ ghề do tăng sinh các u cục

1.1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng [4], [9].

- Bilirubin máu tăng khi có vàng da chủ yếu là trực tiếp

- Điện di Protein: albumine giảm, tỷ lệ A/G đảo ngược

Trong suy gan albumine giảm nhiều hay ít tuỳ thuộc vào mức độ tổnthương tế bào, song albumine không phải là xét nghiệm đặc hiệu với bệnh ganmạn tính vì nó có thể giảm do suy dinh dưỡng, do mất albumine qua đườngtiêu hoá, hoặc qua đường nước tiểu (bệnh về thận)

- Suy gan: tỷ lệ prothrombin máu giảm

- Siêu âm ổ bụng thấy gan teo, màu nhợt, loang lổ, bờ mỏng và vểnh lên,mặt gồ ghề có cục, tuần hoàn bàng hệ, dây chằng tròn xung huyết, sinh thiết

gan làm xét nghiệm mô bệnh học thấy hình ảnh của xơ gan là tiêu chuẩn vàngtrong chẩn đoán.

Tuy nhiên sinh thiết gan chỉ đặt ra khi chưa có chẩn đoán chính xác haycần chẩn đoán phân biệt với K gan hoặc viêm gan mạn tính Ngoài ra còn một

số phương pháp đo độ đàn hồi của gan: một phương pháp mới không xâmnhập để định lượng xơ hoá gan hoặc phát hiện bệnh nhân nhiễm vius viêmgan B bằng kỹ thuật Seminested Polymenase Chain Reacsion có thể cung cấpthêm tư liệu liên quan cho các vấn đề sâu hơn khi nghiên cứu về xơ gan [66]

1.1.4 Chẩn đoán xơ gan

Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xơ gan là sinh thiết gan Sinh thiết thực

sự không cần thiết nếu dữ liệu lâm sàng, và cận lâm sàng cho thấy xơ gan rõràng Tuy nhiên, có một biến chứng nhỏ nhưng rất đáng kể của sinh thiết gan,

và bản thân xơ gan chính xu thế cho các biến chứng gây ra bởi sinh thiết gan[72]

Chẩn đoán mức độ xơ gan theo Child- Pugh: Mức độ của bệnh xơ ganthường được phân loại với điểm Child-Pugh, Hệ thống này được đưa ra vàonăm 1964 bởi Child và được sửa đổi vào năm 1973 bởi Pugh [60]

Bảng 1.1 Bảng phân loại xơ gan theo Child-Pugh

Điểm

Tiêu chuẩn đánh giá

Bilirubin huyết thanh (μmol/l)mol/l) < 26 26 – 51 > 51Albumin huyết thanh (g/l) >35 35 - 28 < 28

Hội chứng não-gan Không có Kín đáo Hôn mê

Dựa vào cách cho điểm theo Child- Pugh thì nếu:

Child – Pugh A: 5 – 6 điểm, tiên tượng tốt, xơ gan còn bù

Child – Pugh B: 7 – 9 điểm, tiên lượng dè dặt

Child – Pugh C: 10 – 15 điểm, tiên tượng xấu

Child – Pugh B-C: xơ gan mất bù

1.1.5 Các biến chứng xơ gan [9],[10],[11].

Khi bệnh xơ gan tiến triển dễ xảy ra các biến chứng:

- Thâm tím và dễ chảy máu, do giảm sút sự sản xuất các yếu tố đông máu

- Vàng da do sự giảm sút chế biến chất bilirubin

- Ngứa do tích lũy ở da các sản phẩm của mật

- Sự nhậy cảm với thuốc do sự chuyển hóa giảm sút

- Tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Máu bình thường đi từ ruột và lá lách quatĩnh mạch cửa bị cản trở, chảy chậm lại và huyết áp cửa tăng lên, gây các biếnchứng sau đây:

+ Cổ trướng: Từ cổ trướng thường tiến tới cổ trướng trơ, khó chữa

+ Giãn tĩnh mạch thực quản, dạ dày tá tràng ( thực quản là chính) Cácmạch máu bị giãn này có thể giãn to lên và vỡ ra, gây xuất huyết tiêu hóa.XHTH do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch dạ dày: Đây là một biếnchứng hay gặp, tiên lượng rất nặng và có tỷ lệ tử vong cao Có nhiều cáchphân loại giãn tĩnh mạch thực quản, cách phân loại của hội nội soi Nhật Bảnđược áp dụng khá phổ biến [13],[52]

+ Độ 0: không giãn

+ Độ I: búi giãn nhỏ, biến mất khi bơm hơi căng

+ Độ II: các búi giãn tĩnh mạch trung bình, không biến mất khi bơm hơi,đường kính búi giãn 1/3 lòng thực quản, hầu như không còn niêm mạc lànhgiữa các búi giãn

+ Độ IV: giãn tĩnh mạch chiếm hầu hết khẩu kính thực quản, niêm mạc

lở loét Biến chứng giãn tĩnh mạch thực quản có tỷ lệ chảy máu tái phát khácao

(51%), thường sau mỗi lần chảy máu bệnh thêm nặng nề và việc điều trị trở nên khó khăn hơn.

- Xu hướng dễ bị nhiễm khuẩn, vì hệ thống miễn dịch thường giảm trongxơ gan

- Nhiễm khuẩn dịch cổ trướng với những vi khuẩn vẫn có ở ruột (viêmphúc mạc nhiễm khuẩn tự phát, SBP)

- Hội chứng gan thận: Máu tưới vào thận bị giảm sút, làm suy thận cấp,

tỷ lệ tử vong cao

- Hội chứng gan phổi: Máu rẽ tắt dòng qua phổi giảm dẫn đến hội chứngxanh tím và khó thở Hệ thống tuần hoàn trong phổi cũng bị giãn Hội chứngnày có thể gặp ở 4- 29% bệnh nhân bị xơ gan

- Tăng áp lực cửa phổi: Áp lực trên huyết áp phổi tăng do ảnh hưởng củatăng áp lực tĩnh mạch cửa

- Ung thư gan nguyên phát (HCC): Xơ gan là một trạng thái tiền ung thư.HCC xảy ra ở 3- 5% mỗi năm các bệnh nhân bị xơ gan do virus viêm gan B,

- Hồi phục chức năng gan

- Dự phòng biến chứng: Xuất huyết tiêu hóa, nhiễm trùng dịch cổ trướng,tiền hôn mê gan

- Dự phòng tiến triển: Nâng độ xơ gan (theo Chid-Pugh), ung thư hóa

1.1.6.2 Thuốc điều trị cụ thể

- Rối loạn đông máu: vitamin K dùng 3 ngày nếu tỉ lệ prothrombin

không tăng dừng sử dụng vitamin K Truyền huyết tương tươi nếu cónguy cơ chảy máu.

Tăng đào thải mật: ursolvan, Cholestyramin (Questran)

- Truyền albumin human nếu albumin máu giảm (Albumin < 25g/l) và cóphù hoặc kèm tràn dịch các màng

- Truyền dung dịch acid amin phân nhánh: morihepamin, aminosteril hepa 500 ml/ ngày

N Vitamin nhóm B uống hoặc tiêm

- Lợi tiểu: nếu có phù hay cổ trướng, bắt đầu bằng spironolacton 100mg/ngày tăng dần có thể phối hợp với furosemide liều ban đầu 40mg/ ngày Trongquá trình dùng thuốc lợi tiểu giai đoạn giảm cân nên duy trì giảm đều 500g/ngày không vượt quá 1kg/ ngày

- Điều trị cổ trướng:

• Đối với cổ trướng ít và vừa tiến hành dùng lợi tiểu đơn thuần

• Trong trường hợp cổ trướng nhiều làm bệnh nhân căng tức bụng hoặckhó thở tiến hành dùng thuốc lợi tiểu đồng thời chọc tháo dịch 2-3l cứ 2-3ngày một lần cùng với truyền albumine 8-10g/l dịch cổ trướng tháo đi

• Đối với trường hợp cổ trướng nhiều khó điều trị (là khi mà phải dùnglợi tiểu liều cao spirolactone 400mg và furosemide 160mg/ ngày mà khôngđáp ứng) Tiến hành chọc dịch cổ trướng nhiều lần trong tuần cùng vớitruyền albumin 128g/l dịch cổ trướng tháo đi hoặc dùng TIPS hoặc làmshunt màng bụng hoặc ghép gan (sắp xếp lại chế độ như muối nước)

- Dùng thuốc dự phòng xuất huyết tiêu hóa do giãn tĩnh mạch thực quản

và giãn tĩnh mạch dạ dày:

• Đối trường hợp chưa có xuất huyết tiêu hóa mà có giãn TM thực quản

độ II hoặc III (phân chia theo 3 mức độ): có thể dùng chẹn β giao cảm khôngchọn lọc như propranolol với liều sao cho giảm 25% nhịp tim cơ bản củangười bệnh hoặc có thể cân nhắc thắt giãn tĩnh mạch thực quản dự phòng.Trong

trường hợp kèm theo có giãn TM phình vị thì cho dùng chẹn b giao cảm

không chọn lọc

• Đối trường hợp chưa có xuất huyết tiêu hóa mà có giãn TM thực quản

độ II hoặc III cho thắt tĩnh mạch thực quản và phối hợp chẹn β giao cảmkhông chọn lọc Trong trường hợp có giãn TM phình vị kèm theo tiếnhành tiêm histoacryl vào tĩnh mạch phình vị rồi tiến hành thắt TM thực quản.Dùng phối hợp thuốc chẹn β giao cảm không chọn lọc

1.1.6.3 Điều trị hỗ trợ

- Chế độ ăn đủ chất đạm, chất xơ, giảm muối

- Kiêng rượu, bia, các nước uống có cồn

- Giáo dục cho người bệnh hiểu được tình trạng bệnh và phòng tránh biếnchứng

1.2 Bệnh não gan

1.2.1 Định nghĩa [34],[73]

Bệnh não gan được định nghĩa là một hội chứng lâm sàng được biểu hiệnbởi tình trạng rối loạn ý thức, hành vi và hôn mê do rối loạn chức năng gangây ra Sinh bệnh học là rối loạn trao đổi chất của hệ thống thần kinh trungương do các độc tố không được gan chuyển hóa và đào thải vì suy chức nănggan [73] Bệnh não gan là sự xuất hiện của nhầm lẫn, thay đổi các mức độ của

ý thức, và hôn mê là kết quả của suy gan Đến đoạn tiến triển nó được gọi làhôn mê ở gan và cuối cùng có thể dẫn đến tử vong Nguyên nhân là do tích

tụ các chất độc hại trong máu mà thường được đào thải bởi gan Các triệuchứng xuất hiện thường do một vấn đề khác gây ra chiếm khoảng 50-70% ví

dụ như chảy máu đường tiêu hóa, nhiễm trùng hoặc rối loạn tiêu hóa [18],[25],[42]

Bệnh não gan tối thiểu mô tả tình trạng tâm thần kinh của những người bịxơ gan mà không có sự thiếu hụt thần kinh lâm sàng rõ ràng nhưng lại chothấy những bất thường trong hoạt động thần kinh hoặc sinh lý thần kinh

Hôn mê gan là tình trạng mất ý thức do sự thay đổi chuyển hóa trong suygan Khi gan không hoạt động bình thường, một số sản phẩm phụ của quátrình trao đổi chất tích lũy trong máu và có gây độc đối với não Hôn mê ganthường là giai đoạn cuối (giai đoạn IV) của bệnh não gan (Hepaticencephalopathy)

Điều trị bệnh não gan phụ thuộc vào việc làm giảm sự sản xuất các chấtđộc hại trong ruột và thường được điều trị với lactulose hoặc kháng sinhđường tiêu hóa Ngoài ra, điều trị triệu chứng có thể cải thiện được tiênlượng bệnh Trong các trường hợp đặc biệt, chẳng hạn như suy gan cấp, cóthể cho thấy sự cần thiết phải ghép gan [25],[33]

Người ta cho rằng cơ sở sinh lý bệnh của bệnh não gan là do suy tế bàogan và luồng thông cửa chủ do phẫu thuật hay do sự hình thành tự nhiên củatuần hoàn bàng hệ Nhiều chất độc hại của hệ tiêu hóa từ máu không được ganchuyển hóa và loại bỏ đã vào hệ tuần hoàn và thấm qua hàng rào máu- nãođến não, gây rối loạn chức năng não Bệnh não gan là hậu quả của nhiều yếu

tố, như các chất đạm bao gồm protein, acid amin, ammoniac Rối loạnchuyển hóa và sự tích tụ của các chất dẫn truyền thần kinh ức chế do khôngđược gan chuyển hóa có thể đóng một vai trò quan trọng Rối loạn đườngmáu, rối loạn nước và điện giải và giảm oxy có thể góp phần vào quá trìnhchuyển hóa năng lượng của não và làm tăng hội chứng não - gan Chuyểnhóa chất béo, đặc biệt là sự

gia tăng axit béo chuỗi ngắn cũng đóng một vai trò quan trọng Ngoài ra, bộnão của bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính tăng độ nhạy cảm với độc tố cũng làmột yếu tố quan trọng Về cơ chế bệnh sinh của hội chứng não - gan có rấtnhiều giả thuyết, trong đó được nghiên cứu nhiều nhất và có bằng chứng chắcchắn nhất là lý thuyết ngộ độc amoniac.

1.2.3 Thuyết ngộ độc Amoniac [68]

Rối loạn chuyển hóa amoniac gây ra ngộ độc amoniac là bệnh sinh chínhcủa hội chứng não - gan, đặc biệt là khi có shunt nối thông cửa – chủ Shuntnối thông cửa – chủ là nguyên nhân quan trọng của bệnh não liên quan đếnngộ độc amoniac, còn được gọi là bệnh não do nitrogen (nitrogenencephalopathy)

- Sự hình thành và chuyển hóa của ammoniac Amoniac được tạo ra chủyếu từ ruột, thận và cơ vân, nhưng đường tiêu hóa là cửa ngõ chính vào cơ thểcủa amoniac Bình thương hàng ngày hệ tiêu hóa sản sinh ra 4g amoniac,lượng amoniac này chủ yếu do các vi khuẩn đường ruột có men urease phânhủy nitơ thành urê tạo ra và được hấp thu từ đường ruột vào máu, chỉ mộtphần nhỏ protein trong thực phẩm được vi khuẩn đường ruột chuyển hóathành acid amin Hấp thu amoniac trong ruột chủ yếu là amoniac không ion(NH3), chúng được khuếch tán vào niêm mạc ruột NH3 khuếch tán dễ dàngvào máu và có tính độc hại, chúng có thể qua được hàng rào máu não NH4làdạng muối, tương đối không độc và không qua được hàng rào máu-não.Amoniac được tế bào biểu mô ống thận bài tiết dưới dạng NH4 làm nước tiểuacid Khi cơ thể nhiễm kiềm, một lượng lớn NH3 được hấp thu vào tĩnh mạchthận để vào máu, làm amoniac máu tăng Khi cơ thể nhiễm axit, amoniac đổvào trong lòng ống thận dưới dạng muối amoni (ví dụ như NH4Cl) để bàitiết qua nước tiểu, Đây là một cơ chế quan trọng bài tiết axit của thận Ngoài

ra, khi hoạt động thể lực các cơ vân và cơ tim cũng giải phóng amoniac làmchúng tăng lên trong máu

- Các hình thức thải trừ amoniac của cơ thể [68]

+ Amoniac được gan chuyển hóa thành ure, đây là con đường chuyển hóachính Sau quá trình trao đổi chất, amoniac trong vòng ornithine được chuyểnthành urê.

+ Não, gan, thận và các mô: chuyển hóa amoniac thành glutamate vàglutamine (α-ketoglutarate kết hợp với NH3 → glutamic acid, glutamic kếthợp với NH3 → glutamine)

+ Bài tiết amoniac dưới dạng ure của thận là cơ chế chính để đào thảiamoniac ra khỏi cơ thể, ngoài thải ra một lượng lớn urê, thận cũng loại trừ một

số lượng lớn amoniac dưới dạng bài tiết NH4

+ Khi nồng độ amoniac trong máu quá cao, một lượng nhỏ có thể đượcphổi đào thải qua hơi thở

- Suy chức năng gan là nguyên nhân chính gây bệnh não của amoniac khiamoniac trong máu cao Tăng cao amoniac quá mức trong máu cũng có thể donguyên nhân ngoại sinh hay nội sinh Ngoại sinh như uống quá nhiều thựcphẩm đạm thủy phân hoặc sử dụng ma túy Tăng amoniac máu nội sinh có thể

do quá trình tạo amoniac quá mức của vi khuẩn đường ruột, chẳng hạn nhưbệnh nhân suy thận hoặc có hội chứng thận hư lại ăn quá nhiều đạm, uretrong máu cao được bài xuất qua niêm mạc ruột già rồi được chuyển thànhamoniac, sau đó amoniac lại khuyếch tán vào niêm mạc ruột rồi vào máu.Xuất huyết tiêu hóa, máu trong đường ruột bị phân hủy thành amoniac rồiđược hấp thu vào máu Quá trình sản xuất amoniac từ lượng đạm trong thứcăn cũng tương tự Trong suy chức năng gan, gan giảm hoặc mất khả năngchuyển amoniac thành ure Khi có shunt cửa – chủ amoniac trong tĩnh mạchcửa đổ thẳng vào tĩnh mạch chủ mà không qua gan do đó không được ganchuyển hóa làm tăng amoniac máu

- Một số yếu tố ảnh hưởng đến ngộ độc amoniac gây ra bệnh não – gan:

có nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến lượng amoniac vào mô não, và (hoặc)thay đổi sự nhạy cảm của mô não với ammoniac [15]

+ Hạ kali máu nhiễm kiềm: ăn ít, nôn mửa, tiêu chảy, dùng nhiều thuốclợi tiểu bài tiết kali, cổ trướng, giảm chuyển hóa aldosteron thứ cấp so suychức năng gan có thể dẫn đến hạ kali máu Hạ kali máu trong nhiễm kiềm

do thay đổi sự phân bố trong và ngoài tế bào của kali (kali từ ngoại bào vàonội bào làm giảm kali máu) Giảm kali do mất dịch ngoại bào làm kali từngoại bào di chuyển vào nội bào Hơn nữa, bài tiết kali và hydro tăng quathận do tăng tái hấp thu natri của ống lượn xa và ống góp khi mất nước ngoạibào làm giảm kali máu, bài tiết kali và ion hydro tăng lên, dẫn đến nhiễmkiềm chuyển hóa làm tăng thấm NH3 qua hàng rào máu - não để xâm nhậpvào các tế bào não gây độc Bệnh não do shunt cửa – chủ nhất là ở nhữngbệnh nhân có amoniac trong máu cao sẽ giảm sau khi amoniac máu được điềuchỉnh trở về bình thường, biểu hiện ý thức bệnh nhân tốt lên hoặc trở về bìnhthường Nhiều trường hợp suy gan tối cấp, mặc dù amoniac đã được điềuchỉnh về bình thường nhưng bệnh nhân vẫn trong tình trạng hôn mê sâu.Ngoài ra ở những bệnh nhân bị xơ gan, do sử dụng thuốc an thần, thuốc ngủhoặc thuốc gây mê, bệnh não cũng xảy ra mặc dù nồng đ amoniac máu có thểbình thường hoặc cao hơn một chút, đây là những bệnh não không nitơ, chiếm

tỉ lệ 1/3 tất cả các bệnh não gan [5],[15]

+ Ăn hoặc uống quá nhiều thực phẩm có chứa nitơ hoặc các loại thuốc,hoặc chảy máu đường tiêu hóa trên (mỗi 100ml máu chứa khoảng 20gprotein), các yếu tố trên làm sản xuất amoniac trong đường ruột tăng lên.+ Oxy trong máu thấp: gặp trong chảy máu đường tiêu hóa trên, chọc hútkhối lượng lớn dịch cổ trướng, dùng nhiều thuốc lợi tiểu Sốc và giảm oxymáu có thể gây ra suy thận cấp trước thận làm tăng amoniac trong máu Các

tế bào não có thể bị giảm khả năng chịu thiếu oxy và đễ độc amoniac

+ Táo bón: làm cho amoniac, amin và các dẫn xuất độc hại khác tăngtrong đường ruột và tiếp xúc lâu dài với niêm mạc đại tràng làm tăng sự hấpthụ chất độc

+ Nhiễm trùng: tăng dị hóa mô làm tăng sản xuất amoniac, mất nước cóthể làm trầm trọng thêm do suy thận cấp trước thận, thiếu oxy và tăng thânnhiệt dễ làm tăng độc tính của amoniac với tế bào não.

+ Hạ đường huyết: Glucose là nguồn cung cấp năng lượng quan trọngcủa não bộ, hạ đường huyết làm não dễ bị nhiễm độc bởi amoniac, làm độctính của amoniac tăng lên

+ Các yếu tố khác: thuốc an thần, các chất trực tiếp ức chế trung tâm hôhấp, thiếu oxy máu, gây mê và phẫu thuật làm tăng hội chứng não – gan

- Ngộ độc amoniac trên hệ thống thần kinh trung ương: các tế bào nãorất nhạy cảm với amoniac Xơ gan làm tăng lượng amoniac trong máu, shuntcửa

– chủ làm tăng amoniac máu Amoniac máu tăng thấm qua hàng rào máu nãolàm tăng nồng độ amoniac trong mô não Amoniac có tác dụng độc hại với tếbào não, làm chuyển hóa năng lượng trong tế bào não bị rối loạn Amoniac cóthể ức chế hoạt động của enzym pyruvate dehydrogenase gây ảnh hưởng đến

sự hình thành acetyl-coenzyme A Mặt khác, quá trình não chuyển hóaamoniac bằng con đường kết hợp amoniac với α-ketoglutaric axit và axitglutamic để tạo thành glutamine, những phản ứng này cần tiêu thụ một

số lượng lớn các coenzyme, ATP, α- ketoglutaric axit và axit glutamic.Axit glutaric α-keto là một sản phẩm trung gian quan trọng trong chu trìnhKrebs để tạo năng lượng, thiếu chất này làm các tế bào não thiếu nguồn cungcấp năng lượng, không thể duy trì chức năng bình thường Glutamate thamgia dẫn truyền thần kinh của não, thiếu nó làm gia tăng ức chế não[15]

- Amoniac, mercaptan, và axit béo chuỗi ngắn có tác dụng hợp đồng độc tính

Methyl mercaptan được tạo thành do chuyển hóa của methionine trongđường tiêu hóa bởi vi khuẩn, methyl mercaptan và dimethyl sulfoxide gây ra ởđộng vật thí nghiệm các triệu chứng nhầm lẫn, mất định hướng, bán hôn mê

và hôn mê Tăng nồng độ methionine trong máu ở bệnh nhân xơ gan xảy rasau khi ăn có thể là cơ chế của bệnh não - gan với hai loại chất chuyển hóa cóliên quan

Mùi gan trong hơi thở của bệnh nhân có thể là methyl, và dimethyl disulfide dễbay hơi cùng với mùi mercaptan Ở những bệnh nhân bị bệnh gan nặng, tăngnồng độ methyl mercaptan trong máu thấy bệnh não tăng lên rõ rệt Axit béochuỗi ngắn (chủ yếu là hexanoic acid và acid octanoic) là sản phẩm phân hủycủa một axit béo chuỗi dài bởi vi khuẩn có thể gây ra bệnh não – gan trongthực nghiệm Những bệnh nhân bị hội chứng não – gan cũng thấy các acid béochuỗi ngắn này trong huyết tương và dịch não tủy tăng lên đáng kể.

Suy gan ở động vật thí nghiệm, khi sử dụng đơn độc amoniac, mercaptanhay acid béo chuỗi ngắn với lượng thấp không đủ để gây ra hội chứng não -gan, nhưng nếu sử dụng kết hợp, ngay cả khi cùng một liều lượng thấp nhưtrên cũng có thể gây ra các triệu chứng não, do đó một số tác giả đã đề xuấtamoniac, mercaptan, acid béo chuỗi ngắn có tác dụng hiệp đồng độc tính trên

hệ thống thần kinh trung ương Tác dụng độc hại hiệp đồng này có thể cóvai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng não – gan

1.2.4 Thuyết dẫn truyền thần kinh giả [5]

Dây thần kinh dẫn truyền xung động thông qua chất dẫn truyền thần kinh.Dẫn truyền thần kinh có hai loại là kích thích và ức chế, cả hai để duy trì cânbằng sinh lý bình thường Dopamine là chất dẫn truyền thần kinh kích thích,trong khi catecholamine và norepinephrine, acetylcholine, glutamate vàaspartate vv, là chất dẫn truyền thần kinh ức chế trong não

Các thực phẩm có axit amin thơm như tyrosin, axit acrylic vv, được các

vi khuẩn đường ruột có emzym decarboxylase chuyển thành tyramine vàphenylethylamine Cả hai amin trên, bình thường được enzym monoamineoxidase ở gan phân hủy Khi suy gan, hai amin này tồn tại trong tuần hoàn vàthấm qua hàng rào máu não để vào mô não Trong não, thông qua vai trò củaβ-hydroxylase, các amin tương ứng được hình thành là tyramine β-hydroxybutyrate và phenylethanolamine Cấu trúc hóa học của các amin nàygần giống norepinephrine, chúng cạnh tranh với norepinephrine nhưng không

có tác dụng dẫn truyền các xung thần kinh, hoặc có tác dụng rất yếu, vì vậyđược gọi là chất dẫn truyền thần kinh giả Khi chất dẫn truyền thần kinh giảđược các tế bào não hấp thu và thay thế chất dẫn truyền thần kinh bình thườngtrong các khớp thần kinh thì rối loạn dẫn truyền thần kinh xảy ra và gây ra sự

ức chế vỏ não bất thường, rối loạn ý thức và hôn mê

Cho đến nay, lý thuyết chất dẫn truyền thần kinh giả vẫn chưa được xácnhận đầy đủ

1.2.5 Thuyết phức hợp thụ thể GABA/BZ [12],[64]

Axit γ-aminobutyric (GABA) là chất chủ yếu dẫn truyền thần kinh ức chế

vỏ não ở động vật có vú Các chất này cũng được các vi khuẩn đường ruột sảnxuất và được hấp thu vào máu, khi tới gan được gan chuyển hóa Khi có shuntcửa – chủ và suy gan, chúng có thể vượt qua gan vào hệ tuần hoàn Trongnhững năm gần đây, trong suy gan tối cấp và trong thực nghiệm gây suy gan

ở động vật có hội chứng não – gan thấy nồng độ chất GABA trong máutăng Chất GABA thấm qua hàng rào máu não để vào não Người ta thấynồng độ chất GABA ở thụ thể GABA sau khớp thần kinh tăng lên đáng

kể Thụ thể này không chỉ ràng buộc với GABA mà trong các phần khácnhau của bề mặt thụ thể cũng nhạy cảm với thuốc an thần và thuốc chốngloạn thần yếu (benzodiazepine, BZs) nên nó được gọi là phức hợp thụ thểGABA/BZ Cả hai loại thuốc này khi gắn vào thụ thể GABA, có thể thúcđẩy các ion clorua di chuyển vào các neuron sau synap và gây ức chế dẫntruyền thần kinh Ở bệnh nhân có hội chứng não – gan, trong huyết tươngthấy tăng nồng độ GABA tương ứng với mức độ nặng của hội chứng Mộtvài bệnh nhân được sử dụng thuốc đối kháng thụ thể GABA, hoặc sử dụngliều thấp thuốc đối kháng thụ thể thuốc an thần trong điều trị thấy các triệuchứng não - gan giảm bớt, điều này được coi là bằng chứng của hội chứng -não gan do tăng chất dẫn truyền thần kinh ức chế (GABA)

1.2.6 Thuyết về sự mất cân bằng chuyển hóa amino acid [5]

Người ta thấy nồng độ các amino acid thơm trong huyết tương của bệnhnhân xơ gan mất bù như phenylalanine, tyrosine, tryptophan tăng, trong khicác axit amin chuỗi nhánh như valine, leucine, isoleucine giảm Hiện tượngtrên phản ánh quá trình chuyển hóa hai loại axit amin trên bị mất cân bằng.Bình thường acid amin thơm được chuyển hóa trong gan, suy gan làm giảmphân hủy các acid này, do đó nồng độ trong máu của chúng tăng lên Bìnhthường, axit amin chuỗi nhánh được tổng hợp chủ yếu trong quá trình chuyểnhóa ở gan và ở cơ vân mà không bị phân hủy Suy gan làm giảm nồng độ cácacid amin này trong máu đồng thời một số lượng lớn các axit amin chuỗinhánh vào các mô cơ, do đó nồng độ trong máu giảm Các rối loạn trên làm tỉ

lệ tính theo mol của axit amin phân nhánh và axit amin thơm giảm thấp (bìnhthường tỉ lệ này là 3- 3,5/1) Hai loại axit amin này cạnh tranh với nhau vàloại trừ nhau để xâm nhập vào não thông qua hàng rào máu não và trao đổiglutamine Axit amin chuỗi nhánh giảm và gia tăng các axit amin thơm vàonão, hơn nữa sự hình thành của các chất dẫn truyền thần kinh giả như đã

mô tả trên đây đã gây ra rối loạn và ức chế dẫn truyền thần kinh trong não

Ở bệnh nhân xơ gan, do chuyển hóa trong gan giảm, làm giảm nồng độalbumin huyết tương, gây ra sự gia tăng trong huyết thanh tryptophan.Tryptophan có thể làm gia tăng trong não chất 5 - serotonin, một chất dẫntruyền thần kinh ức chế trong tổ chức thần kinh trung ương do đó hôn mêcũng có thể có liên quan Arginine, axit glutamic và acid aspartic bảnthân chúng hoặc các dẫn xuất của chúng có tác dụng đối kháng với ngộ độcamoniac trong thực nghiệm cho thấy có tác dụng đảo ngược triệu chứng củahội chứng não – gan Điều này cũng thấy ở bệnh nhân hôn mê gan do xơgan

1.2.7 Nhiễm độc mangan

Chụp cộng hưởng từ sọ não ở bệnh nhân xơ gan thấy trên hình ảnh T1Wtrong globus pallidus các tín hiệu tăng do lắng đọng mangan Mangan thườngđược gan bài tiết vào túi mật rồi đến đường ruột và sau đó theo phân ra ngoài.Bệnh gan có thể làm mangan không được bài tiết như bình thường mà đượcđưa vào máu, tích tụ trong não gây độc hại cho não

1.3 Phân loại bệnh não gan

1.3.1 Bệnh não gan đã được giới thiệu tại Đại hội Tiêu hóa Thế giới 1998

tại Vienna Theo phân loại này, bệnh não gan được chia theo loại A, B và

C tùy thuộc vào nguyên nhân cơ bản.

Bảng 1.2 Phân loại bệnh não gan [33],[34]

TYPE Biểu hiện

Type A BNG ở BN suy gan cấp

Type B BNG ở BN có thông nối cửa chủ, không kèm bệnh lý tại gan

Trong thực hành lâm sàng BNG type c được chia thành 2 thể chính:

(1) BNG lâm sàng (Overt hepatic encephalopathy): BNG cơn và BNGtồn tại

(2) ) BNG tiềm ẩn (Covert hepatic encephalopathy): BNG tối thiểu

1.3.2 Phân loại Theo hệ thống phân loại West Haven

Mức độ nghiêm trọng của bệnh não gan được xếp loại theo tiêu chuẩnWest Haven; điều này dựa trên mức độ suy giảm về quyền tự chủ, những thayđổi về ý thức, chức năng trí tuệ, hành vi và sự phụ thuộc vào liệu pháp điều trị[21], [62]:

- Giai đoạn 0:

+ Thay đổi tính cách hoặc hành vi

+ Thay đổi trí nhớ, giảm khả năng tập trung, suy giảm chức năng trí tuệ,

và phối hợp

+ Không có Asterixis (chứng suy tư thế vận động) là bệnh lý biểu hiệnbởi sự suy yếu duy trì một tư thế vận động, gây ra bởi sự bất thường chứcnăng của trung tâm vận động gian não thất phụ trách điều hòa trương lực củacác cơ vận động và đối kháng liên quan đến việc duy trì tư thế Cũng cóthể phát hiện asterixis bằng nghiệm pháp viết: Đưa cho bệnh nhân một câybút và đọc cho bệnh nhân viết, nếu có Astericis thì nét chữ sẽ run

+ Trầm cảm, khó chịu Có thể có Asterixis

- Giai đoạn 2:

+ Thờ ơ hoặc lãnh đạm.

+ Mất phương hướng

+ Bất lịch sự trong hành vi

+ Asterixis biểu hiện rõ

+ Tăng trương lực cơ, dấu hiệu Flapping – Tremor (+)

+ Run gan: để cẳng tay thẳng góc với cánh tay đặt trên mặt giường, thấy bàn tay run, giật nhanh không đều, do rối loạn trương lực cơ nhất là cơ liên đốt.+ Buồn ngủ, ngủ lịm, thay đổi tính cách rõ ràng, hành vi không phù hợp,

và mất phương hướng liên tục, thường là về thời gian

- Giai đoạn 3:

+ Ngủ gật nhưng có thể tỉnh được khi kích thích

+ Mất định hướng về thời gian và địa điểm, nhầm lẫn, mất trí nhớ

+ Thường xuyên giận dữ, không thể hiểu được lời nói

+ Dấu hiệu Flapping – Tremor (+)

- Giai đoạn 4:

+ Hôn mê có hoặc không có phản ứng với kích thích đau đớn

Bảng 1.3 Phân độ Bệnh não gan [5]

ứng dụng đềxuất

Bàn luận

Không tổn thương Không bệnh não

gan

Được kiểmchứng bìnhthườngTối thiểu Thể ẩn Biến đổi test tâm

thần kinh hay tâm

Kết quả bấtthường test

Không tiêuchuẩn chẩn

thần trên khía cạnh tâm vận/

chức năng điều hành hay biến đổi sinh lý thần kinh không biến đổi trạng thái tâm thần

tâm thần kinh

đã chuẩn hóa không biểu hiện lâm sàng

đoán thốngnhất Cần tiêu chuẩn riêng và kinh nghiệm

tỉnhHưng cảm hay lolắng

Giảm tập trung Khó làm tính cộnghay trừ

Rối loạn chu kỳngủ

Dù còn định hướng không gian thời gian, BN suy giảm nhận thức / hành vi

so với bình thường khi khám hay theo ghi nhậncủa người chăm sóc

Bất thườnglâm sàng không ổn định

Độ II Lâm sàng Ngủ gà hay câm

lặngMất định hướngthời gian

Thay đổi tính cáchHành vi không phù hợp

Loạn thực dụng

Mất định hướng thời gian ( ít nhất

ba yếu tố sauđây sai: ngàytrong tháng, ngày trong tuần, tháng,

Triệu chứnglâm sàng thay đổi nhưng có dấu hiệu ổn định

Run vẫy mùa hay

năm)

mơ

Đáp ứng với kíchthích

Lú lẫnMất định hướngnặng

Hành vi kỳ lạ

Mất định hướng khônggian ( ít nhất

3 yếu tố sau đây sai: đất nước, tỉnh/

thành phố, nơi chốn)

Triệu chứnglâm sàng ổnđịnh

ứng kích thích đau

1.3.3 Chẩn đoán bện não gan [49],[71],[73]

Không có tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán bệnh não gan, tiêu chuẩnWest Haven được sử dụng rất phổ biến để xác định tình trạng tâm thần củabệnh nhân , trong khi đó thang điểm Glassgrow để đánh giá mức độ hôn mêcủa bệnh nhân Nói chung để chẩn đoán xác đinh, cần kết hợp lâm sàng vàcận lâm sàng và loại trừ nguyên nhân khác gây rối loạn tri giác ở BN xơ gan

1.3.3.1 Lâm sàng bệnh não gan [70]

Hội chứng não - gan cấp tính và mạn tính

Biểu hiện lâm sàng của hội chứng não - gan thường phụ thuộc vào bảnchất của bệnh gan ban đầu

Hội chứng não - gan cấp tính thường gặp ở viêm gan tối cấp, hoại tử gan

và một tỉ lệ lớn suy gan cấp Sau một vài ngày khởi phát của bệnh, bệnh nhân

đi dần vào tình trạng hôn mê cho đến khi chết, hôn mê có thể không có triệuchứng báo trước

Hội chứng não - gan mạn tính chủ yếu là do shunt nối cửa – chủ(portosystemic shunt) được tạo thành tự nhiên do tuần hoàn bàng hệ ở nhữngbệnh nhân bị xơ gan và (hoặc) sau khi phẫu thuật tạo shunt portosystemic.Biểu hiện trạng thái thần kinh từ thờ ơ đến sững sờ, thường tái phát, mạn tính

và nếu nặng là tình trạng hôn mê Hội chứng não – gan cũng thường xảy ra ởngười bị xơ gan mà chế độ ăn có nhiều protein, bị chảy máu đường tiêu hóatrên, nhiễm trùng, cổ trướng, sử dụng một số lượng lớn các thuốc lợi tiểumất kali Trong giai đoạn cuối của xơ gan, biểu hiện của bệnh não – ganthường khởi đầu từ từ, hôn mê sâu dần và cuối cùng bệnh nhân tử vong

Quan sát những thay đổi chức năng não, có lợi cho chẩn đoán và điều trịsớm Đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên mức độ thay đổi ý thức, biểu hiệnthần kinh và những thay đổi điện não đồ

Bệnh não gan tối thiểu BN xơ gan có lâm sàng bình thường, nhưng cóbất thường về nhận thức và/hoặc thay đổi sinh lý thần kinh BNG tối thiểuđược phát hiện qua một số trắc nghiệm tâm thần kinh

Các giai đoạn của hội chứng não – gan

Giai đoạn 1: giai đoạn báo trước Thay đổi nhẹ cá tính và rối loạn hành

vi, chẳng hạn như hưng phấn, kích động hoặc sợ hãi, rối loạn hoặc đi tiểu tiệnhay đại tiện không tự chủ Câu trả lời của bệnh nhân vẫn còn chính xác,nhưng phát âm từ không rõ ràng và tương đối chậm, có thể run còn đượcgọi là run gan hoặc có asterixis, Bất bình thường điện não đồ (EEG), Giaiđoạn này kéo dài vài ngày hoặc vài tuần, triệu chứng đôi khi không rõ ràng,

chí ảo giác, sợ hãi, giận dữ Bệnh tâm thần được coi là bình thường Thời giannày ở những bệnh nhân có dấu hiệu thần kinh quan trọng như tăng phản xạ,tăng trương lực cơ, co cứng cơ cẳng chân và dấu hiệu Babinski dương tính.Giai đoạn này thấy bất thường điện não đồ (EEG) Cử động vô thức có thểxảy ra ở một số bệnh nhân và thất điều.

Giai đoạn 3: giai đoạn ngủ Tinh thần rối loạn, một loạt các dấu hiệu thầnkinh kéo dài hoặc tăng trong hầu hết thời gian, bệnh nhân bị hôn mê, nhưng cóthể được đánh thức còn gọi tình trạng này là ngủ gà Trong thời gian thức cóthể trả lời câu hỏi, nhưng thường nhầm lẫn và ảo giác Run vẫn là triệu chứngthường thấy Tăng trương lực cơ, chân tay bắt chuồn chuồn Thường có bấtthường dạng sóng điện não đồ

Giai đoạn 4: hôn mê Mất hoàn toàn ý thức, không thể thức dậy khi kíchthích Khó chịu với tư thế kích thích đau và phản ứng, phản xạ gân và cơ tăng.Hôn mê sâu, các phản xạ thay đổi khác nhau, giảm trương lực cơ, có thể có cogiật kịch phát, rung giật mắt và tăng thông khí EEG bất bình thường

Ranh giới của mỗi giai đoạn thường không rõ ràng, biểu hiện lâm sàngcác giai đoạn có thể chồng lên nhau Tiến triển của bệnh có thể cải thiện saukhi điều trị, mức độ cải thiện có thể lùi giai đoạn hoặc thoát hôn mê Số ítbệnh nhân với hội chứng não - gan mãn tính trong các giai đoạn khác nhau đã

có tổn hại hệ thống thần kinh trung ương xảy ra với sự suy giảm tinh thần, mấtđiều hòa, những biểu hiện tạm thời có thể tồn tại và nó sẽ trở thành vĩnh viễn.Lâm sàng của giai đoạn tiềm ẩn bệnh não – gan: bệnh nhân không cóbiểu hiện lâm sàng, tham gia vào các hoạt động xã hội bình thường Trongkhi lái xe, có nguy cơ tai nạn giao thông, do đó rất được các nước phương tâycoi trọng trong những năm gần đây, về phân loại giai đoạn lâm sàng của bệnhnão gan là giai đoạn 0

Tổn thương gan nghiêm trọng thường vàng da rõ ràng, bệnh não - gan,chảy máu tiêu hóa và hơi thở có mùi gan Bệnh sẽ diễn biến phức tạp bởi một

loạt các biến chứng nhiễm trùng, hội chứng gan thận và phù não vv, biểu hiệnlâm sàng phức tạp hơn.

sử dụng lợi tiểu, shock, bệnh thận, nhiễm trùng tiểu doproteus (sản xuấturease), shunt cửa chủ (tự phát hay phẫu thuật), rượu, thuốc lá, tập thể dụcnặng

- Điện não đồ (EEG): Điện não đồ, chủ yếu phản ánh hoạt động của tếbào thần kinh vỏ não, có thể cho thấy sự chậm lại tiến triển của hoạt độngnền và hình thái sóng bất thường Những tiến bộ gần đây trong phân tích điệnnão đồ cho phép cung cấp dữ liệu có thể định lượng tốt hơn và nhiều thôngtin hơn [39],[53]

EEG không phải là chỉ định có giá trị chẩn đoán, ở một mức độ nhất định

có ý nghĩa tiên lượng Bất thường chiếm 43-100% ở BNG lâm sàng, xảy ra rấtsớm, trước khi có rối loạn tâm lý hoặc sinh hóa Thay đổi nhịp điệu sóngchậm điển hình, chủ yếu là 4-7 lần mỗi phổ của sóng θ, một số cũng xảy ra1-3 lần mỗi sóng δ Tình trạng hôn mê xảy ra khi thấy đồng thời trên cả haimặt biến động cao đối xứng của sóng δ

- Test kiểm tra nối số A &B [30]

Sử dụng các test kiểm tra trí thông minh sẽ giúp cho chẩn đoán sớm bệnhnão - gan hữu ích nhất Trong test này, các số được sắp xếp một cách tùy ý vàphải được kết nối với nhau một cách nhanh nhất có thể theo đúng trình tự củachúng bằng cách sử dụng một cây bút chì để nối một đường thẳng giữa chúng.Trong test này người hoàn toàn khỏe mạnh có thể hoàn thành nối số trongvòng chưa đầy 30 giây Nếu như thực hiện việc này kéo dài trên 30 giây, rất

có thể bị bệnh não gan tiềm ẩn

Bảng 1.4 Lượng giá test nối số A [30]

- Cũng có thể xem là chẩn đoán phân biệt

- Bất thường tâm thần kinh xảy ra ở BN xơ gan, không liên quan đến BNG:

- Bệnh não do chuyển hóa: Hạ đường huyết, rối loạn điện giải, thiếu oxy,tăng thán khí, hội chứng u rê huyết cao, nhiễm ceton acid

- Bệnh não do độc tố: Rượu (hội chứng cai rượu, ngộ độc rượu, hội chứng Wemicke Korsakoff), thuốc tâm thần, salicylate, kim loại nặng

- Tốn thương tại não: Xuất huyết não, nhồi máu não, áp xe não hay u não

1.3.4 Điều trị bệnh não gan [14],[75]

Các phác đồ dùng để điều trị cho bệnh nhân bị não gan bắt đầu từ năm

1970, nhưng nhiều nghiên cứu trong thiết kế của họ có sai sót Hầu hết cácnghiên cứu đều thiếu các định nghĩa chuẩn và thang điểm của bệnh não gan,bao gồm cỡ mẫu nhỏ và hiếm khi sử dụng nhóm chứng giả dược Mặc dùnhững hạn chế mà nghiên cứu đã tìm ra rằng việc loại bỏ ammonia khỏi cơ thể

là rất quan trọng đối với việc điều trị HE, các bác sỹ lâm sàng vẫn áp dụngrộng rãi [76]

1.3.4.1 Phác đồ điều trị bệnh não gan Điều trị các nguyên nhân gây ra

Một trong những khía cạnh quan trọng nhất trong việc điều trị bệnh nãogan là nhanh chóng công nhận và điều trị các nguyên nhân gây ra chứ khôngphải giả định về sự suy giảm chức năng của tế bào gan Fessel và các đồngnghiệp đã chứng minh rằng bệnh não gan là do các yếu tố đảo ngược gây ratrên 80% bệnh nhân Các yếu tố này gồm táo bón, nhiễm trùng, hạ kali huyết,xuất huyết tiêu hóa, tăng lượng protein, thuốc an thần Do đó, xác định và hiệuchỉnh các yếu tố có thể có lợi trong điều trị hầu hết các giai đoạn HE [54]

1.3.4.2 Điều trị dựa vào giả thuyết NH3

Chế độ ăn [28]

Không có bằng chứng đáng kể nào chứng minh việc hạn chế proteintrong số các bệnh nhân xơ gan Do đó một chế độ ăn kiêng với khoảng từ 1đến 1,5 g protein / kg trọng lượng cơ thể mỗi ngày có thể an toàn cho bệnhnhân mắc bệnh não gan Cordoba và các đồng nghiệp đã chứng minh rằngchế độ mà có giới hạn protein không cải thiện bệnh não gan ở bệnh nhân xơgan [28] Các nguồn cung cấp protein có thể rất quan trọng trong việc kiểmsoát bệnh não gan, Bianchi trình bày trong một thử nghiệm chéo ngẫu nhiênrằng các protein thực vật cao hơn các protein có nguồn gốc động vật [21].Theo một quy luật chung, những bệnh nhân đang tiến triển bệnh não gan từchế độ ăn protein có nguồn gốc động vật đòi hỏi phải thay thế một chế độăn uống cân bằng với protein thực vật và chế độ ăn nhiều chất xơ [29]

Lactulose

Lactulose và lactitol là các disaccharides không hấp thu được qua đườngtiêu hóa Chúng được cho là làm giảm sự tạo thành ammonia bởi vi khuẩn,làm cho ammonia không thể hấp thụ được bằng cách biến đổi nó thànhcác ion ammonium (NH4 +) và làm tăng quá trình chuyển hóa qua đườngruột Als- Nielsen và các cộng sự đã chứng minh trong một nghiên cứu tổnglactulose và lactitol có hiệu quả hơn giả dược trong điều trị bệnh não gan[16], tuy nhiên không chỉ ra được hiệu quả về tỉ lệ sống sót Prasad và cáccộng sự nghiên cứu trên 61 bệnh nhân cho thấy lactulose cải thiện chứcnăng nhận thức và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ ở nhữngbệnh nhân bị bệnh não gan tối thiểu [59],[79] Morgan và các đồng nghiệpcho thấy lactitol có thể dung nạp tốt hơn và tạo ra ít tác dụng phụ hơnlactulose [50] Tác dụng phụ của lactulose và lactitol bao gồm khả năng bịtiêu chảy, đầy hơi và buồn nôn Trong suy gan cấp , không rõ liệu lactulose

có lợi Tác dụng phụ có thể tăng lên và có thể gây trở ngại cho việc cấy ghépgan nếu cần [35],[57]

Điều trị bằng kháng sinh

Rifamicin là kháng sinh đường uống và có độ hấp thu dưới 0,4% Đượccục quản lý thực phẩm - dược phẩm Mỹ (FDA) xác nhận để điều trị bệnh nãogan Nghiên cứu đã chỉ ra rằng, những bệnh nhân sử dụng Rifamicin trong 6tháng có khả năng bảo vệ các giai đoạn lâm sàng của bệnh não gan ( giảm58% nguy cơ, P<0,0001) [82] Việc sử dụng rifaximin được chứng minh làtốt hơn so với lactulose/lactitol ở các bệnh nhân từ mức độ vừa cho đến nặng[20]

Neomycin, Neomycin là thuốc kháng sinh được FDA chấp thuận và cấp

để điều trị bệnh gan cấp tính, không phải mạn tính Neomycin đã được sửdụng trên lâm sàng trong rất nhiều năm để điều trị bệnh não gan Conn và cácđồng nghiệp nghiên cứu trên 33 bệnh nhân thấy rằng hiệu quả của Neomycingiống như lactose [27] Tuy nhiên, trong một nghiên cứu ngẫu nhiên củaStrauss, neomycin được cho là không tốt hơn so với giả dược ở 39 bệnh nhânvới bênh não gan [69] Neomycin được cho là hấp thu kém, việc sử dụng lâudài có thể dẫn đến độc tính thận và độc tính mắt

Metronidazole không phải là thuốc kháng sinh được FDA chấp nhận đểđiều trị bệnh não gan Trong nghiên cứu của Morgan chỉ ra rằng hiệu quả điềutrị của Metronidazole giống như Neomycin Việc sử dụng dài ngày có thể dẫnđến các tác dụng phụ như rối loạn tiêu hóa và ngộ độc thần kinh [51].

Phối hợp điều trị giữa Disaccharide và kháng sinh

Sự phối hợp điều trị giữa 2 loại này được sử dụng rất khó đê điều trịbệnh não gan, do thiếu dữ liệu lâm sàng Mantry và các đồng nghiệp đã chỉ rarằng số lần nhập viện và thời gian nằm viện được rút ngắn cho những bệnhnhân được điều trị kết hợp so với những người dùng lactulose Các nghiên cứucần được bổ sung thêm để nghiên cứu thêm về lợi ích điều trị phối hợp [27],[69]

Thuốc L- ornithine L- aspatate [45],[58]

L Ornithine-L Aspartate là một muối ổn định của hai axit amin được sửdụng để điều trị bệnh não gan L- ornithine L-aspartate có liên quan đến sựtrao đổi chất của ammonia và gan qua chu trình urê và tổng hợp glutamine[66], [88], [90] L- ornithine L- aspartate có ở cả dạng đường ruột và đườngtiêu hóa và đã được sử dụng để tăng cường sự chuyển hoá của amoniacqua cả hai đường Trong một nghiên cứu trên 126 bệnh nhân bị xơ gan vàbệnh gan mãn tính nhẹ, một liều ornithine-aspartate hàng ngày ở 20 g tiêmtĩnh mạch trong một tuần dẫn đến nồng độ amoniac huyết thanh thấp hơn vàgiảm bệnh não gan so với giả dược [34],[48] Trong một thử nghiệm nhỏhơn, việc sử dụng L- ornithine L-aspartate trong 2 tuần cho kết quả là giảmnồng độ ammonia huyết thanh sau ăn và sự cải thiện đáng kể về tình trạngtinh thần và chức năng nhận thức ở những bệnh nhân có bệnh não mãn tính vàbệnh não gan tối thiểu khi so sánh với giả dược Ngoại trừ rối loại tiêu hóanhẹ, chưa có nghiên cứu nào chỉ ra rằng L- ornithine L- aspartate có tác dụngphụ

Ghép gan

Cho đến nay ghép gan vẫn là biện pháp hoàn hảo nhất trong điều trị xơgan và hội chứng não gan, tuy nhiên thiếu nguồn tạng hiến là chi phí cao là trởngại chính đối với phương pháp này

Sơ đồ1 Lưu đồ tiếp cận chẩn đoán và xử trí bệnh não gan [2], [56].

1.4 Các nghiên cứu trong và ngoài nước

Trên thế giới, có nhiều nghiên cứu về bệnh não gan và đã tìm ra nhiềuloại thuốc trong điều trị nhằm kéo dài tuổi thọ cho người bệnh

Năm 1997, nghiên cứu về kết quả điều trị LOLA trên 126 bệnh nhân xơgan có bệnh não gan Bằng cách pha truyền tĩnh mạch 20g LOLA với 250 mlDung dịch Fructose, truyền trong 4 tiếng, và kéo dài trong vòng 7 ngày Kếtquả có cải thiện đáng kể về tình trạng ý thức, thời gian test nối số (NCT- A) vàammoniac máu tĩnh mạch [45]

Năm 2011, một nghiên cứu thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên so sánhLactulose, probiotic, LOLA trong điều trị bệnh não gan tối thiểu (MHE) thấyrằng thuốc cải thiện đáng kể MHE và chất lượng cuộc sống ở những bệnhnhân bệnh gan mãn tính [48]