Nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3 axetyl benzo cumarin thông qua các xeton α β không no tương ứng

Chỉ trong trường hợp các cumarin chứa nhóm thế ở vị trí 3 thì phản ứng mới mang đặc tính một giai đoạn: Cumarin không chứa nhóm thế sẽ phản ứng với phân tử thứ hai của tác nhân ở vị trí

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

CHU ANH VÂN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ

ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYL BENZO- CUMARIN THÔNG QUA

CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƯƠNG ỨNG

Chu Anh Vân

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ

ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYLBENZO- CUMARIN THÔNG QUA

CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƯƠNG ỨNG

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

GS TSKH Nguyễn Minh Thảo

Hà Nội - 2011 MỤC LỤC

MỞ ĐẦU……….1 Chương 1 Tổng quan… ……… 3

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU……….1

Chương 1 Tổng quan… ……… 3

1.1 Về các hợp chất chứa vòng cumarin……… 3

1.1.1 Giớ i thiê ̣u sơ lươ ̣c về dẫn xuất cumarin……….…… 3

1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp vòng cumarin 3

1.1.3 Tính chất hóa học của cumarin 6

1.2 Sơ lược về các xeton α,β- không no……… 9

1.2.1 Phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no……… 9

1.2.2 Cấu tạo và các dữ kiện phổ của các xeton α,β- không no………15

1.2.3 Tính chất hóa học của các xeton α,β- không no……… 17

1.2.4 Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton α,β- không no……… 22

Chương 2 Thực nghiệm 24

2.1 Xác định các hằng số vật lý 24

2.2 Thăm dò hoạt tính sinh học 24

2.3.Tổng hợp chất chìa khoá 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 25

2.3.1 Tống hợp β –naphtylaxetat 25

2.3.2 Tổng hợp 1-axetyl- 2- hiđroxinaphtalen 25

2.3.3 Tổng hợp 3-axetyl-4-metyl benzocumarin 26

2.3.4 Tổng hợp các xeton α,β- không no đi từ hợp chất 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 27

2.3.4.1 Tổng hợp các hợp chất (4-metylbenzocumarin-3-yl)

2.3.4.2 Tổng hợp các hợp chất (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl) arylvinylxeton (Sản phẩm ngưng tụ ở hai nhóm metyl ) 28

2.3.5 Tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ 28

2.3.5.1 Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4- metylcumarin thành các dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin………… 28

2.3.5.2 Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4- metylcumarin thành các dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin……….29

2.3.5.3 Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4- metylbenzocumarin thành các dị vòng chứa hai nitơ 29 Chương 3 Kết quả và thảo luận……… 30 3.1 Tổng hợp và xác đinh cấu trúc của 3-axetyl-4-metylbenzocumarin…….30

3.2 Tổng hợp các α,β- không no và tính chất phổ của chúng……… 34

3.2.1 Kết quả tổng hợp xeton α,β- không no……….34 3.2.2 Tổng hợp trong lò vi sóng và sự so sánh khách quan kết quả nhận được của hai phương pháp……….36

3.2.3 Giải thích về cấu tạo các sản phẩm tạo thành 37 3.3 Tổng hợp và xác định cấu tạo các sản phẩm mà ở đó xảy ra sự ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl………… 42

3.3.1 Sự giải thích định tính và kết quả tính hóa lượng tử để giải thích định lượng khả năng ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl 42

3.3.2 Dữ kiện phổ xác định cấu tạo 43 3.4 Tổng hợp , xác định cấu tạo của một số dị vòng chứa ni tơ……… 45

3.4.1 Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4-metylcumarin thành các dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin……… 45

3.4.2 Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4-metylcumarin thành các dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin………53

3.4.3 Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ metylbenzocumarin thành các dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin…… 57 3.5 Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp được… 59

3-axetyl-4-KẾT LUẬN……… 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO……….62

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

 Dao động biến dạng không phẳng

MS Mass spectroscopy (Phổ khối lượng)

DMSO Dimethyl sulfoxide

DMF N, N- Dimetylformamid

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU HÌNH VẼ

Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các xeton ,- không no

thuần túy……….35

Bảng 3.2 So sánh kết quả thu được theo hai phương pháp 36

Bảng 3.3 Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm -1 ) và phổ khối lượng của các xeton ,- không no thuần túy ……….38

Bảng 3.4 Dữ kiện về phổ 1 H-NMR (, ppm d 6- DMSO, J, Hz)của các xeton ,- không no thuần túy ……….41

Bảng 3.5 Dữ kiện tổng hợp và phổ hồng ngoại (KBr, cm -1 ) của các hợp chất tổng hợp được dãy pirazolin 47

Bảng 3.6 Độ dịch chuyển hóa học của các proton trong phổ 1 H-NMR của các hợp chất dãy pirazolin ……… ……….50

Bảng 3.7 Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-(2’-hiđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin ……… 54

Bảng 3.8 Tín hiệu phổ 1 H-NMR của các hợp chất benzođiazepin 56

Bảng 3.9 Kết quả thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất 59

Hình 3.1 Phổ IR của 3- axetyl- 4- metylbenzocumarin 33

Hình 3.2 Phổ 1 H-NMR của 3-axetyl-4- metyl benzocumarin 33

Hình 3.3 Phổ MS của 3-axetyl-4–metylbenzocumarin 34

Hình 3.4 Phổ hồng ngoại của AV 2 ……… 37

Hình 3.5 Một đoạn phổ 1 H-NMR của III……… 39

Hình 3.6 Một đoạn phổ 13 C-NMR của AV6 40

Hình 3.7 Phổ khối lượng của AV 4 ……… 40

Hình 3.8 Phổ hồng ngoại của IV ……… 44

Hình 3.9 Một đoạn phổ 1 H-NMR của IV……… 45

Hình 3.10 Phổ khối lượng của IV 45

Hình 3.11 Phổ IR của P2 47

Hình 3.12.Phổ 1 H-NMR của P10 49

Hình 3.13 Phổ 13 C-NMR của hợp chất P10 trong dung môi DMSO 49

Hình 3.14 Phổ HSQC của P10 trong dung môi DMSO 51

Hình 3.15 Một đoạn phổ HMBC của P10 trong DMSO 52

Hình 3.16 Phổ IR của B7 54

Hình 3.17 Phổ 1H-NMR của B7 55

Hình 3.18 Phổ MS của B7 56

Hình 3.19 Phổ IR của BV2 58

MỞ ĐẦU

Cùng với sự phát triển nhanh chóng của nền kinh tế thế giới là sự xuất hiện của nhiều căn bệnh nguy hiểm đe dọa trực tiếp đến tính mạng con người như ung thư, AIDS… Điều đó đã đặt ra một nhiệm vụ quan trọng cho các nhà khoa học là cần phải nghiên cứu tìm ra những hợp chất vừa có hoạt tính sinh học cao vừa có thể ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống

Cumarin và dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ rất sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác Cumarin có nhiều trong cây họ đậu Tonka, cây cải hương, cỏ ngọt và cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào, trong thân cây quế và củ

nghệ vàng…dưới dạng các dẫn xuất như: umbelliferone (7-hiđroxicumarin),

aesculetin (6,7-đihiđroxi-4-metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin )….Sự có

mặt của cumarin trong thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho cây Cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV…Chúng cũng được sử dụng

nhiều làm thuốc chữa sâu răng ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt ( umbelliferone )

Các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử có nhiều trung tâm

phản ứng rất đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác nhau Chẳng hạn nó có thể cộng hợp đóng vòng với phenylhiđrazin để tạo thành các dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vòng pirimiđin

Nhiều xeton α,β- không no có hoạt tính sinh học cao như: kháng khuẩn, chống

nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại … và nhiều khả năng khác mà chưa được khám phá

Với mục đích tìm ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất

cumarin, chúng tôi đã lựa chọn đề tài : „„Nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng

chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin thông qua các xeton α, β- không no tương ứng‟‟

Nô ̣i dung của luâ ̣n văn bao gồm các điểm chính như sau:

- Tổng hợp chất đầu: 3- axetyl-4 -metylbenzocumarin

- Từ chất đầu trên tổng hơ ̣p mô ̣t dãy các xeton α,β- không no, sau đó sẽ chuyển

hóa các xeton α,β- không no thành các dẫn xuất của các di ̣ vòng mới chứa 2 nitơ: pyrazolin, pyrimiđin hoặc benzođiazepin trong điều kiện có thể

- Xác định cấu tạo cúa các chất tổng hợp được nhờ các phương pháp phổ hiện

đa ̣i: Phổ hồng ngoại, phổ cô ̣ng hưởng từ proton và phổ khối lượng

- Khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Về các hợp chất chứa vòng cumarin

1.1 1 Giơ ́ i thiê ̣u sơ lươ ̣c về cumarin

Tên go ̣i: IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác

2-Benzopyron, 2H-1-Benzopyran-2-on, α-Benzopyron,

1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp vòng cumarin

1.1.2.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin [7,13,25]

* Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của anđehit salixylic và anhiđrit axetic với xúc tác là natriaxetat Đây là phương pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin

COOC2H5

C O

OC2H5

piperidinaxetat -C2H5OH, 00C

Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperiđinaxetat làm xúc tác,

và cũng là phương pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin

* Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ các dẫn xuất anđehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperiđin

R3COOEt +

R3

1.1.2.2: Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman [ 1,7,11,20,35,39 ]

Đây là phương pháp tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm β- cacbonyl Hợp chất thông thường hay được sử dụng là etyl axetoaxetat dưới tác dụng của axit sunfuric đặc Phản ứng loại này xảy ra

trong các điều kiện rất khác nhau tùy thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện khá êm dịu Một cách đáng tin cậy, phản ứng xảy ra theo cơ chế sau:

- Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton được proton

hóa vào vòng thơm Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton

so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin chứ không phải vòng cromon

- Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm OH của resoxinol và nhóm este của etyl

axetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng cumarin

Một số tác giả [1,12,26] đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin trong các dung môi khác nhau như nitrobenzen, PPA( axit poliphotphoric ); với các xúc tác như POCl3, CH3COONa…cũng cho kết quả tương tự

OH

+ CH3COCH2COOC2H5

C6H5NO2AlCl3

CH2 CH2 COOEt

CH3

COOEt POCl3

OH

OH

+ CH3COCH2COOC2H5 C6H5NO2

AlCl3 khan 130-1400C O O

OH

H3C

OC2H5OH

-C2H5OH -H2O

CH3

O

CH3

COCH3O

OH

Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng tụ Pesman, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác như: H3PMo12O40,

H3PW12O40….với hiệu suất cao

1.1.2.3 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck[ 38]

H2O,Et3N,PdCl2hay Pd(OAc)2,44-90%

R1

R2

1.1.3 Tính chất hóa học của cumarin [1]

1.1.3.1 Phản ứng với các tác nhân electrophin

*Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon của vòng

Khi nitro hoá và sunfon hóa chủ yếu nhận được các dẫn xuất 6-mono thế Trong các điều kiện khắc nghiệt hơn có thể xảy ra sự thế tiếp tục ở vị trí 3 Phản ứng axyl hoá theo Friedel – Craft cũng xảy ra ở ví trí 6 của vòng cumarin Nhưng phản ứng clometyl hoá lại xảy ra ở vị trí 3:

* Với ion hiđroxyl và ankoxyl

Cumarin bị thuỷ phân bởi kiềm chuyển thành muối của axit cumarinic Nhưng các axit này không thể tách ra được ở dạng tự do, bởi vì khi bảo vệ cấu

hình cis của liên kết đôi thì trong điều kiện đó chúng lại bị đóng vòng một cách

-Nếu chế luyện cumarin với kiềm trong thời gian lâu dài hơn sẽ xảy ra sự

đồng phân hoá thành đồng phân trans – nghĩa là thành axit cumaric, có thể tách

ra ở dạng tự do

* Phản ứng với amoniac và các amin

Cumarin không phản ứng với amoniac hay các amin để chuyển thành dẫn xuất 2-quinolon ngay cả trong các điều kiện khắc nghiệt

*Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon

Sự tương tác của cumarin với các tác nhân Grignard xảy ra khá phức tạp Lúc đầu có thể diễn ra sự cộng hợp vào nguyên tử cacbon cacbonyl Chỉ trong trường hợp các cumarin chứa nhóm thế ở vị trí 3 thì phản ứng mới mang đặc tính một giai đoạn:

Cumarin không chứa nhóm thế sẽ phản ứng với phân tử thứ hai của tác nhân ở vị trí 2 hoặc 4 và có thể kèm theo sự mở vòng:

Các tác nhân nucleophin yếu hơn như xianua hay anion malononitrin có thể phản ứng với cumarin ở vị trí 4:

1.1.3.3 Phản ứng với các chất oxi hoá

Cumarin được xem như hợp chất không chứa nhóm chức phenol nên tương đối bền với tác dụng của các chất oxi hoá Trong trường hợp khi mà sự oxi hoá xảy ra thì chúng sẽ bị phản ứng hoàn toàn

C6H5COOC6H5

1.2 Sơ lược về các xeton α,β- không no

1.2.1 Phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no

Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no, dưới đây là một số

phương pháp chính

1.2.1.1 Phản ứng ngưng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua

(RCH 2 Ph 3 Cl)với andehit pivuric (MeCOCHO)(kiểu phản ứng Vittig ) [ 17]

1.2.1.2 Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu diaxetoancol để loại một phân tử nước [ 2 ]

Cũng có thể điều chế xeton α,β- không no bằng phản ứng giữa một

olephin, như 2-metyl-propen-1 và axetylclorua Axetylclorua sẽ cộng hợp vào nối đôi của olephin nhờ sự có mặt của xúc tác ZnCl2 hay AlCl3 sinh ra cloxeton, sau đó cloxeton nhiệt phân sẽ loại đi 1 phân tử HCl và chuyển thành một xeton chưa no

chất cơ magie tương ứng Do đó, các hợp chất cacboxylat không bị tấn công bởi các hợp chất cơ magie nhưng lại bị tấn công bởi các hợp chất cơ liti

COOH

O OLi

RHC=HC

O CH=CHR

Cho CH2=CH2Li vào huyền phù của axit cacboxylic trong dung môi

( CH3OMe)2 ở nhiệt độ 5-100C khuấy trộn tốt trong khoảng 18h, chế hóa bằng dung dịch HCl sẽ nhận được vinylxeton

1.2.1.4 Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton α,β- không no đơn giản để tạo ra các xeton α,β- không no mới khó điều chế bằng phương pháp thông thường [ 12]

Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (І) ở dạng huyền phù trong dung môi N-metylpirol ( NMP ) trong điều kiện êm dịu

1.2.1.5: Phản ứng ngưng tụ Claisen- Schmidt [ 1, 4 , 27 ]

Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối

với sự tổng hợp các xeton α,β- không no Bản chất là phản ứng ngưng tụ croton

(cộng - tách) giữa một phân tử andehit và một metyl xeton Xúc tác của phản ứng

là axit hoặc bazơ Sau khi loại một phân tử nước ta thu được một xeton α-β

Cơ chế phản ứng gồm hai giai đoạn: Cộng andol và đề hidrat hóa andol

H OH

C O

OH

CH2 C O Ar

-H+

-H++H+

+

+ Giai đoạn đề hiđrat hóa andol: Phản ứng có thể theo cơ chế tạo thành enol hay

cơ chế tạo thành cacbocation tùy theo bản chất của nhóm thế trong andol

Nếu ở gần nhóm –OH là nhóm thế hút electron thì proton sẽ ưu tiên tấn

công vào nhóm C=O ( ở xa hơn ) để tạo ra enol rồi chuyển hóa thành xeton α- β

không no

O OH

H+

OH OH

+ OH2

CH C OH

công vào nhóm –OH và tách loại H3O+

OH

C R O

*Phản ứng với xúc tác bazơ:

 Giai đoạn andol hóa: Bazơ có vai trò hoạt hóa hợp phần metylen

bằng cách chuyển thành cacbanion liên hợp, cacbanion này sẽ cộng hợp vào

nguyên tử cacbon-cacbonyl của phân tử andehit để tạo ra anion andolat, sau đó

mới proton hóa thành andol:

 Giai đoạn đề hidrat hóa andol: Xảy ra ngay tiếp theo giai đoạn cộng

andol nhờ tác dụng của xúc tác hay nhiệt độ khi đun nóng Phản ứng xảy ra theo

cơ chế E1 qua một cacbocation trung gian:

Sản phẩm đề hiđat hóa theo cơ chế E1 nên thông thường tạo ra

đồng phân trans Tốc độ, khả năng phản ứng phụ thuộc vào xúc tác và bản chất

của nhóm thế Ảnh hưởng của nhóm thế diễn ra khá phức tạo vì hiệu ứng cấu trúc của hai giai đoạn nucleophin và tách không giống nhau Phản ứng ngưng tụ của andehit và xeton dị vòng thường xảy ra êm dịu cho hiệu suất cao hơn

Theo tài liệu [29], một số tác giả đã thành công khi dùng HCl làm

xúc tác trong tổng hợp xeton α-β không no chứa dị vòng quinolin, dùng axit sunfuric làm xúc tác trong phản ứng ngưng tụ 4-formyl quinolin với các

axetophenon, dùng xúc tác AlCl3, Al2O3 để tổng hợp xeton α,β- không no từ

Tuy nhiên xúc tác bazơ là thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng

đơn giản và phù hợp với nhiều phản ứng kể cả xeton chưa no, thơm hay dị vòng Vai trò của bazo trong việc xúc tác phản ứng là hoạt hóa nhóm metyl trong metyl xeton, chuyển thành cacbanion liên hợp tạo điều kiện thuận lợi cho chúng cộng hợp vào nguyên tử cacbon-cacbonyl Xúc tác thường dùng là NaOH, ancolat kim loại hay piperidin trong CHCl3 hoặc C2H5OH

Người ta đã tổng hợp được dãy xeton α,β- không no chứa nhân indol

từ 3-formyl indol và các metyl xeton của dãy benzen với xúc tác kiềm [39]:

N H

CHO + CH3COAr -H2 O

N H CH=CH CO-Ar

Các tác giả [9,44] đã tiến hành ngưng tụ thành công dãy các

xeton α,β- không no từ các dẫn xuất axetylcumarin, axetylquinolin-2-on với các

andehit thơm, dị vòng indol, fufural với hiệu suất cao:

+ R-CHO

OH COCH=CH Ar

Ngoài ra các xeton α,β- không no chứa nhân thơm cũng được tổng hợp bằng

phương pháp này: Ngưng tụ dẫn xuất resoxinol và hidroquinon với benzandehit

thu được xeton α-β không no có công thức sau:

COCH=CH OH

1.2.2 Cấu tạo và các dữ kiện phổ của các xeton α,β- không no [ 4, 9 ]

Xeton α,β- không no có công thức tổng quát như sau:

C C C O C+ C- C O C+ C- C O

Mặc dù sự đóng góp các dạng công thức cộng hưởng ở các trạng thái cơ bản có vai trò nhỏ song cũng góp phần giải thích tính chất hóa học cũng như momen lưỡng cực…của các xeton α,β - không no Mặt khác sự liên hợp và đặc biệt là sự đóng góp của các dạng cộng hưởng đến tần số dao động của nhóm cacbonyl trong phổ IR và NMR là rất đáng chú ý

 Phổ hồng ngoại của các xeton α,β- không no được đặc trưng bởi ba

vạch sau:

- Vạch nằm trong vùng 960- 995 cm -1 đặc trưng cho dao dộng biến

dạng không phẳng của liên kết = CH trong nhóm vinyl Việc xuất hiện vạch

này cũng chứng tỏ rằng nhóm vinyl có cấu hì nh trans

- Vạch nằm trong vùng 1550 -1615 cm -1 đặc trưng cho dao dộng hóa

trị của liên kết đôi C=C liên hợp Tuy nhiên vạch này hay bị lẫn với vạch dao động hóa trị của nhóm C=O và vạch dao động C=C nhân thơm

- Vạch trong vùng 1635 -1695 cm -1 hoặc 1631-1690 cm -1 đặc trưng

cho dao động hóa trị của nhóm C=O liên hợp

Ngoài ra còn xuất hiện các vạch dao động khác đặc trưng cho các nhóm chức khác trong phân tử hợp chất xeton α,β- không no

 Phổ tử ngoại của các xeton α,β- không no:

Theo tác giả [1,7,15 ], trên phổ tử ngoại của các xeton α,β- không no thường thấy xuất hiện hai cực đại hấp thụ:

- λmax1 nằm ở khoảng từ 300nm trở lên với hệ số tắt phân tử khoảng 102 đặc trưng cho bước chuyển electron n → π*

(đôi electron tự do trên O của nhóm xeton)

CO λmax2 nằm ở khoảng 259nm với hệ số tắt phân tử khoảng 104 ,đặc trưng cho bước chuyển electron π → π*( đôi electron π của liên kết trans- vinyl )

Ngoài ra còn có các cực đại hấp thụ với λmax nhỏ hơn đặc trưng cho bướ c chuyển π → π*

của nhân thơm và dị vòng

 Phổ cộng hưởng từ proton:

Có hai tín hiệu cộng hưởng từ của hai proton trong nhóm trans- vinyl ở trong

khoảng 7- 8,2 ppm có hiệu ứng mái nhà với hằng số tương tác J = 15-16Hz và độ chuyển dịch về phía trường yếu hơn so với olefin thông thường Sự xuất hiện hai

tín hiệu này là bằng chứng rõ nét nhất cho thấy sự hình thành của xeton α,β-

không no

1.2.3 Tính chất hóa học của các xeton α,β- không no [ 4, 6, 10, 14, 22, 25, 26 ]

Về tính chất của xeton α,β- không no: Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên

ở điều kiện thường hầu hết chúng đều mang mầu Không những chúng mang đầy

đủ các tính chất của anken và xeton mà chúng còn mang các tính chất đặc trưng

khác của hệ liên hợp Do tồn tại hệ liên hợp nên các xeton α,β- không no bao giờ

cũng bền vững hơn các xeton không no có liên kết đôi cách, nên các xeton này có

khuynh hướng chuyển thành các xeton α.β- không no bền vững hơn về mặt năng lượng Tùy vào tác nhân phản ứng và cấu tạo của xeton α,β- không no mà phản

ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2 hay cộng 1,4 và cộng 3,4

 Phản ứng riêng của nhóm C=C ( cộng 3,4 )

- Phản ứng khử: Hợp chất cacbonyl không no có thể khử thành hợp chất no với

điều kiện thích hợp ( tác nhân thường dùng là Na\ C2H5OH hay Zn\CH3COOH )

C6H5 - CH=CH - COCH3 2H

Zn\ CH3COOH

C6H5 - CH2 - CH2 -COCH3O

[(Ph3P)CuH]6THF, 230C, 7h

O

- Phản ứng halogen hóa: Theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất

α,β-dihalogen

CH2 = CH -CO -CH3 + Br2 CH2 Br - CHBr - CO -CH3

- Phản ứng cộng hợp đóng vòng: Phản ứng này thường được dùng để tổng hợp

vòng 6 cạnh Môi trường phản ứng thông thường là bazơ, ban đầu là sự tạo thành enolat, sau đó enolat cộng hợp vào xeton α,β- không no Cuối cùng là sự xeton hóa đóng vòng

O

- CH2

-H2O bazo

- Phản ứng Diels – Alder: Phản ứng này là phản ứng giữa dien và đienophin Ở

đây xeton α-β không no đóng vai trò là đienophin:

Đien tham gia phản ứng phải có cấu dạng s-cis hoặc có thể chuyển tư dạng s-

trans sang dạng s – cis Vì vậy các nhóm thế ở vị trí cis đầu mạch đien sẽ cản trở

phản ứng do hiệu ứng không gian Nếu đưa nhóm thế đẩy electron vào phân tử dien mà không gây án ngữ không gian thì sẽ làm tăng khả năng phản ứng

Đienophin tham gia phản ứng có thể là cấu hình E hoặc cấu hình Z và cấu hình

này sẽ giữ nguyên ở sản phẩm cộng Khi đưa nhóm thế hút electron vào phân tử

anken sẽ làm tăng khả năng phản ứng Như vậy với dienophin là các xeton α,β-

không no sẽ làm tăng khả năng phản ứng Diels –Alder

Ngoài ra nhóm -CO còn có khả năng tham gia các phản ứng ngưng tụ, tách loại, thế…

 Phản ứng cộng 1,4

Phản ứng cộng 1,4 là phản ứng đặc trưng nhất của xeton α,β- không no, thường xảy ra khi cho xeton α,β- không no tác dụng với hidro halogenua (HX) Ban đầu HX tác dụng với xeton α,β- không no, nhưng enol không bền nên dễ

dàng đồng phân hóa thành hợp chất no là sản phẩm cộng 1,2:

CH2 - CH2 - C = O

CH3Br

Cộng 1,4 cũng có thể xảy ra khi cho các xeton α,β- không no tác dụng với hợp

 Phản ứng với hợp chất chứa Nitơ tạo thành hợp chất dị vòng

Nhiều xeton α,β- không no tác dụng với hiđrazin và hiđroxylamin qua nhiều

giai đoạn cộng 1,2 và 1,4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazolin và isoxazolin

CH3

 Phản ứng đóng vòng nội phân tử thành các hợp chất kiểu flavon

Một số xeton α,β- không no có nhóm OH và nhóm –COCH=CH- cạnh

nhau thì chúng có thể tham gia phản ứng đóng vòng nội phân tử

OH COCH=CH - Ar

S \ Silen

O

Ar O

 Phản ứng với Guaninđin để tạo thành vòng pirimiđin

Các xeton α,β- không no thơm gần đây được chuyển hóa thành vòng

pirimiđin có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với Guaniđin trong lò vi sóng hoặc đun hồi lưu hỗn hợp đồng số mol các chất phản ứng trong dung môi etanol

Ar'

 Phản ứng Michale

Phản ứng được tiến hành trong môi trường bazo để tổng hợp các xeton vòng hóa

O

O COOEt

EtO

-1.2.4 Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton α,β- không no

[ 3, 4, 5, 8, 23 ]

Các công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các xeton α,β- không

no đều đã khẳng định chúng hầu hết đều có hoạt tính sinh học đáng quí như khả năng kháng khuẩn đối với các loại Gr(-), diệt cỏ dại, chống nấm men…

Người ta [17] đã tiến hành thử nghiệm các xeton α,β- không no chứa vòng

1,3,4-oxadiazol với bốn loại vi khuẩn: ( B.s.)- không gây bệnh, (E.c )- trực khuẩn đại tràng, (S.a)- gây mụn nhọt và ( P.a ) – gây bệnh truyền nhiễm, sốt viêm họng Cho kết quả:

 Các xeton α,β- không no đều có tác dụng đáng kể với vi khuẩn (B.s)

 Xeton α,β- không no chứa nhóm nitro hay gốc quinolin-2 ở nhân

oxadiazol có tác dụng với vi khuẩn (S.a)

 Chỉ những xeton α,β- không no có nhóm thế nitro ở vị trí para của

nhân thơm và nhóm quinolin-2 ở nhân thơm mới có tác dụng với vi khuẩn (E.c)

 Với vi khuẩn ( P.a) thì các xeton α,β- không no cũng có tác dụng

đáng kể Một số tác giả [21] đã khẳng định: 3,4-đihidroxiphenyletinylmetyl xeton

có hoạt tính ức chế sự tổ hợp các tiểu cầu máu trong các ống nghiệm và hoạt tính này hơn cả aspirin

 Tác dụng diệt cỏ: Một số hợp chất xeton α,β- không no kiểu:

CH = CH -COR4

R1

có hoạt tính diệt cỏ liều lượng 1,25g/a

Đã có thông báo về kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ( in vitro )

với hai dòng ung thư gan người ( Hep- 2 ) và phổi ( LU ) với xeton α-β- không

no đi từ 3-axetyl-4-hidroxi-N-phenylquinolin-2-on với p- nitrobenzandehit Kết

quả cho thấy hợp chất này cho kết quả dương tính với cả hai dòng ung thư

Nghiên cứu hoạt tính kháng u của hợp chất này trên chuột nhắt Swiss mang u

báng Sarcomal 80 cho thấy với liều lượng 4mg/kg và 8mg/kg đều đạt hiệu lượng

kháng u (++) theo thang đánh giá tiêu chuẩn hoạt tính của H.Itokawa (1989)

Xeton này với liều lượng 4mn/ kg có tỉ số ức chế u (IR%) lên tới 68,85%

N

OH

O

Chương 2 THỰC NGHIỆM

2.1 Xác định các hằng số vật lý

 Nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy của các chất tổng hợp được xác định trên máy STUART SMP3 tại phòng Tổng hợp Hữu cơ 2, khoa Hoá học, trường Đại học KHTN- ĐHQG Hà Nội

 Phổ hồng ngoại

Phổ hồng ngoại của các chất được ghi tại Phòng phổ hồng ngoại, Viện Hoá học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam dưới dạng ép viên với KBr trên máy FTS-6000 (Bio-Rad, USA)

 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, NOESY) được ghi tại Phòng cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), Viện hoá học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam trong dung môi DMSO trên máy Bruker XL-500

 Phổ khối lượng

Phổ EIMS của các hợp chất nghiên cứu được ghi trên máy Hewllet Packard Massspectrometer 5989B MS, phổ ESI MS ghi trên máy LC-MSD-Trap-SL Series 1100 của hãng Agilent tại Viện hoá học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam

2.2 Thăm dò hoạt tính sinh học

Trong số các hợp chất tổng hợp được, chúng tôi chọn một vài mẫu tiêu biểu

để thử hoạt tính kháng vi sinh vật Các chủng vi sinh vật được chọn để thử gồm

Việc thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định được thực hiện tại Phòng Nghiên cứu Vi sinh – bệnh viện 19-8 Bộ Công an Nồng độ chất thử nghiệm 2mg/ 5ml DMF Phương pháp thử nghiệm: Lấy 2mg mẫu chất hòa tan trong 5ml dung môi DMF Cấy vi khuẩn trên nền thạch rồi nhỏ vào các lỗ đục trên nền thạch đó với các mức 50, 100 và 150l Hoạt tính kháng vi sinh vật được đánh giá theo độ lớn của đường kính vòng tròn vô khuẩn (mm)

2.3.Tổng hợp chất chìa khoá 3-axetyl-4-metylbenzocumarin

Cho vào bình cầu đáy tròn (1000 ml) 20g ( 0,14 mol ) β-naphtol và 100 ml

dung dịch NaOH 10% Thêm vào dung dịch đó 250g nước đá đập vụn và 22,8g anhidrit axetic, sau đó lắc bình 15-20 phút Trong suốt thời gian này từ dung dịch

tách ra β-naphtylaxetat ở dạng tinh thể không màu mà sau đó được lọc hút và

rửa bằng nước rồi để khô trong không khí Sản phẩm được kết tinh lại trong rượu

loãng Hiệu suất của phản ứng đạt 60-68 % Nhiệt độ nóng chảy của

β-napthylaxetat là 710C.( Theo [30], t0

nc= 70-720C.)

β-napthylaxetat được kết tinh lại từ ancol etylic ở dạng hình kim, tan tốt

trong ete và clorofom

2.3.2 Tổng hợp 1-axetyl- 2- hiđroxinaphtalen

AlCl3/C6H5NO2 5-10oC

COCH3

Trong 1 bình cầu đáy tròn 3 cổ cỡ 250ml có máy khuấy, nhiệt kế và 1 ống đựng CaCl2 khan, cho vào đó 100ml nitrobenzen khan và hoà tan vào nó 18,6g

(0.1mol) β-naphtylaxetat trong sự khuấy trộn mạnh và làm lạnh bên ngoài bằng

nước đá Người ta thêm vào dung dịch màu vàng sáng ở trong bình trong suốt 1 giờ 26,6g AlCl3 khan đã nghiền nhỏ từng ít một Trong khi đó giữ nhiệt độ không quá 100C Sau khi đã thêm hết AlCl3 khan vào thì khuấy thêm 0,5-1 giờ nữa rồi

để yên ở nhiệt độ phòng trong vòng 2 ngày Sau đó thì rót chất lỏng sánh đặc có màu nâu tối vào cốc có đựng sẵn 400g nước đá và 30ml HCl đặc Lớp dầu sẽ tách ra và đông đặc ở 00C và nó sẽ tan dần ra theo mức độ tan dần của nước đá Sau khi nước đá tan hết thì tách lấy nitrobenzen ra còn lớp nước được chiết bằng ete và gộp cả phần chiết ete vào phần nitrobenzen ở trên sau đó cho bay hơi ete trên nồi nước nóng, phần còn lại cất lôi cuốn hơi nước để tách nitrobenzen ra, phần bã còn lại sau khi cất được chiết 3 lần bằng ete, các phần chiết được gộp chung lại, làm khô bằng Na2SO4 khan, sau khi cất loại ete rồi cất lấy sản phẩm ở dưới áp suất thấp

1-axetyl-2-hiđroxi naphtalen sôi ở nhiệt độ 160-1650C/9 mmHg hoặc

176-1790C/17 mmHg Sản phẩm đó là một lớp dầu vàng sáng , sau khi làm lạnh một thời gian sẽ kết tinh lại dưới dạng tinh thể màu vàng sáng , khi kết tinh lại từ metanol nó có nhiệt độ nóng chảy là 640C (theo[30] t0

nc= 64-660C ) Hiệu suất đạt 30-40%

Cho vào bình cầu đáy tròn 2 cổ, dung tích 250 ml, hỗn hợp gồm 5 ml

1-axetyl-2-hidroxi naphtalen, 12,5 gam CH3COONa, 25 ml etyl axetoaxetat rồi lắp sinh hàn hồi lưa, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ 140-1500C trong thời

phản ứng vào cốc đá lạnh, khuấy mạnh tới khi có chất rắn tách ra, sản phẩm tạo thành ở dạng kết tủa, lọc hút sản phẩm trên phễu Buchner, rửa kỹ bằng nước lạnh Sản phẩm thô được kết tinh lại bằng etanol tuyệt đối Sau khi kết tinh lại sản phẩm thu được có dạng tinh thể màu vàng nâu Kết quả: H= 40% ; t0

COCH 3

+ O H

Ar piperidin

2.3.4.1.1 Theo phương pháp đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng

Đun hồi lưu hỗn hợp 3-axetyl-4-metylbenzocumarin và andehit thơm theo

tỉ lệ số mol là 1:1 trong dung môi clorofom với xúc tác được dùng là 4-6 giọt piperidin trong khoảng 20-60 giờ Sản phẩm thường tách ra ngay khỏi hỗn hợp phản ứng trong khi đang đun nóng Lọc lấy kết tủa, kết tinh lại sản phẩm nhiều lần trong hỗn hợp dung môi DMF: etanol với tỷ lệ 1:2 về thể tích đến khi trên sắc

ký bản mỏng cho một vết tròn và gọn Kết quả thu được 3 xeton α,β- không no với các Ar là : 3-NO2C6H4-, 4-Piriđin, 2-Thienyl ( Xem trang 35)

2.3.4.1.2 Theo phương pháp thực hiện phản ứng trong lò vi sóng

Trộn đều hỗn hợp đẳng mol của 3-axetyl-4-metylbenzocumarin và andehit thơm trong lọ pelixilin, thêm vào đó 3-4 giọt piperiđin làm xúc tác và 1 ít DMF Tiến hành phản ứng trong lò vi sóng công suất 70-100W trong 6-10 phút Phản ứng thực hiện xong, thêm vào lọ 1 ít H2O và Etylaxetat, chiết lấy phần hữu cơ ở trên, cô quay đuổi dung môi rồi đem kết tinh trong ancol etylic tuyệt đối, kết quả thu được 2 xeton ,  -không no ( Xem trang 36)

C CH=CH Ar O

CH = CH - Ar

Cho vào bình cầu 1 cổ dung tích 100ml hỗn hợp gồm 0,005 mol

3- axetyl-4-metyl benzocumarin, 0,005 mol andehit thơm , 25 ml clorofom, 4 giọt piperidin làm xúc tác Lắp sinh hàn hồi lưu và đun sôi hỗn hợp trong suốt 65-70 giờ Đổ hỗn hơ ̣p phản ứng ra cốc thủy tinh , để bay hơi bớt dung môi, sau thời gian đều thấy có kết tủa tách ra , lọc sản phẩm trên phễu Buchner , rửa bằng cồn la ̣nh và kết tinh lại bằng hỗn hợp dung môi DMF :etanol với tỷ lệ 1:2 về thể tích Kết quả thu được 1 hợp chất với Ar là 4– CH3C6H4-

2.3.5 Chuyển hóa các xeton-α,β không no thành các hợp chất chứa vòng pirazolin và benzođiazepin

2.3.5.1 Tổng hợp các dị vòng đihiđrobenzođiazepin đi từ các xeton-α,β không

no của dãy cumarin

H Ar

Đun hồi lưu 10- 16h hỗn hợp gồm 10-3 mol xeton α,β- không no với 10-3mol o- phenylenđiamin trong 30ml dung môi etanol tuyệt đối và 5-10 giọt axit

axetic băng làm xúc tác Sản phẩm tách ra được lọc hút và kết tinh lại trong dung môi thích hợp (etanol, axetonitrin…) đến khi trên bản mỏng silicagen chỉ có 1 vết tròn và gọn Kết quả thu được 8 hợp chất benzođiazepin với Ar là: 4-ClC6H4, 3-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-CH3C6H4, 2-Thienyl, 4-OH-3-CH3OC6H4, C6H5, 4-

2.3.5.2 Tổng hợp các dẫn xuất chứa vòng pyrazolin đi từ các xeton-α,β không

no của dãy cumarin

NO2

N N

NO2Ar

CH3

N H

N

NO2

Ar (1)

(2) Đun hồi lưu 30-40 giờ hỗn hợp gồm 10-3

mol xeton α,β- không no với 10-3

mol 4- nitrophenylhiđrazin trong dung môi etanol tuyệt đối và 5 giọt axit axetic băng làm xúc tác Sản phẩm tách ra được kết tinh lại trong dung môi thích hợp ( DMF, CH3CN, etanol…) đến khi trên bản mỏng silicagen chỉ có 1 vết tròn và

gọn Kết quả thu được 5 hợp chất kiểu (2) ở trên với Ar là: 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-CH3C6H4, 2-Thienyl, 4-CH3OC6H4 ( Xem trang 3.5 trang 47)

2.3.5.3 Tổng hợp các dị vòng đihiđrobenzođiazepin đi từ các xeton-α,β không

no của dãy benzocumarin

N N

Tiến hành tương tự 2.3.5.2, kết quả thu được 1 hợp chất benzođiazepin BV2với

Ar là: 4-NO2C6H4 Hiệu suất 10%, t0

nc= 278-2800C

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

Chương này đề cập đến kết quả tổng hợp , xác định cấu trúc của các chất trung gian , các xeton α,β- không no , các sản phẩm bất thường , các sản phẩm chuyển hóa của xeton α,β- không no và hoạt tính sinh học của các hơ ̣p chất tổng hợp được

Sản phẩm thu được là chất rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy là 75-760C, phù hợp với tài liệu tham khảo Sản phẩm được kết tinh lại bằng hỗn hợp dung môi nước – etanol

3.1.2 Phản ứng chuyển vị Fries của β- naphtylaxetat

Xúc tác cho quá trình phản ứng là AlCl3 Bản chất của phản ứng là sự axyl hóa theo cơ chế thế electrophin nội phân tử vào nhân thơm

Cơ chế của phản ứng gồm hai giai đoạn:

- Giai đoạn 1: Là quá trình tạo phức giữa AlCl3 với β- naphtylaxetat

- Giai đoạn 2: Là sự tấn công của nhóm CH3CO+ vào vòng thơm