Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA

Điều trị kiểm soát bệnh với mục tiêu là đạt được kiểm soát bệnh tốtvới tiêu chí là giảm tần xuất và mức độ nặng các triệu chứng và giảm cácnguy cơ xuất hiện các đợt cấp trong tương lai [

NGUYỄN GIANG NAM

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI LÂM SÀNG, THÔNG KHÍ PHỔI, MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN HEN PHẾ

QUẢN ĐIỀU TRỊ KIỂM SOÁT BẰNG ICS VÀ LABA

Chuyên ngành: Nội khoa

PGS.TS.Nguyễn Văn Đoàn.

Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phầntrong các bài báo khoa học

Luận án chưa từng được công bố Nếu có điều gì sai tôi xin hoàn toànchịu trách nhiệm

Tác giả

Nguyễn Giang Nam

2

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc Học Viện Quân y, PhòngSau đại học Học viện Quân Y đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi chotôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến PGS.TS.Tạ Bá Thắng và PGS.TS.Nguyễn Văn Đoàn, những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốtquá trình học tập và hoàn thành luận án

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng tới các Thầy, Cô trongHội đồng chấm luận án đã dành nhiều thời gian và công sức chỉ bảo giúp đỡtôi trong quá trình hoàn thiện bản luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, Cô trong Bộ môn - Trung tâmNội hô hấp, Bệnh viện Quân y 103 - Học viện Quân y đã hết lòng dạy dỗ vàgiúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo và toàn thể cán bộ, nhân viênTrung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo điềukiện thuận lợi và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoànthành luận án

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới nhóm các bệnh nhân hen phế quản

là đối tượng nghiên cứu của đề tài đã hợp tác tham gia nghiên cứu để giúptôi hoàn thành luận án này

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em, Vợ vàcác Con đã luôn ở bên tôi những lúc khó khăn, động viên và tạo điều kiệntốt nhất để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án

Hà Nội, ngày tháng năm 2020

3

4

1 ACT Asthma Control Test (Test đánh giá kiểm soát

6 FEF Forced Expiratory Flow (Lưu lượng thở ra tối

đa)

7 FEF25% Maximal expiratory flow when 25% of the

remais in the lung - MEF25% or FEF25% (Lưulượng thở ra tối đa tại vị trí còn lại 25% thểtích của FVC)

8 FEF50% Maximal expiratory flow when 50% of the

remais in the lung - MEF55% or FEF55% (Lưulượng thở ra tối đa vị trí còn lại 50% thể tíchcủa FVC)

9 FEF75% Maximal expiratory flow when 75% of the

remais in the lung - MEF75% or FEF75% (Lưulượng thở ra tối đa tại vị trí còn lại 75% thểtích cuả FVC)

10 FEF25-75 Forced expiratory flow between 25% and

75% of the FVC (Lưu lượng thở ra tối đa ởđoạn từ 25%-75% của FVC)

11 FEV1 Forced Expiratory Volume in 1 second (Thể

tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên)

12 FVC Forced Vital Capacity (Dung tích sống gắng

sức)

13 GINA Global Initiative for Asthma (Chiến lược toàn

cầu về hen phế quản)

chủ vận β2 giao cảm tác dụng kéo dài)

18 PEF Peak Expiratory Flow (Lưu lượng đỉnh)

20 SABA Short Acting β2 adrenergic Agonist (Thuốc

6

2.4 Mức độ kiểm soát hen phế quản theo GINA (2012) 63

3.3 Một số đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị kiểm

3.17 Thay đổi các thông số thông khí phổi theo mức độ kiểm soát

3.25 Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 2 tháng 843.26 Mức độ kiểm soát theo bậc hen sau 3 tháng 853.27 Liên quan giữa mức độ kiểm soát với một số đặc điểm lâm

3.30 Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố liên quan đến mức độ

3.31 Biến đổi nồng độ trung bình các cytokine huyết thanh theo

3.32 Biến đổi nồng độ IL-4 huyết thanh so với trước điều trị theo

3.35 Biến đổi nồng độ TNF-α huyết thanh so với trước điều trị

3.36 Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ

3.37 Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ

3.38 Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ

3.39 Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ

các cytokine huyết thanh với mức độ được kiểm soát tốt sau

3 tháng

96

3.40 Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ

các cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát 1 phần sau 3

tháng

97

3.41 Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ

các cytokine huyết thanh với mức độ hen không kiểm soát

sau 3 tháng

97

8

Sơ đồ Tên Sơ đồ Trang

1.1 Vai trò của cytokine trong đáp ứng viêm ở hen phế quản 38

DANH MỤC CÁC HÌNH

1.1 Chu trình điều trị hen phế quản dựa trên mức kiểm soát 272.1 Máy đo thông khí phổi - Microsipro HI 601 542.2 Hình ảnh các bước xử lý mẫu máu xét nghiệm nồng độ

2.3 Nguyên lý phản ứng phát hiện cytokine 58

10

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là một bệnh mạn tính gặp phổ biến trên thế giới và

có xu hướng ngày càng gia tăng Hiện tại độ lưu hành chung của HPQ là 7,4%với khoảng 300 triệu người mắc trên toàn thế giới, ước tính hơn 100 triệungười bị ảnh hưởng bởi bệnh vào năm 2025 [1], [2], [3].[4]

Diễn biến của HPQ thường xuất hiện những đợt cấp tái diễn, và có thểdẫn đến các biến chứng nguy hiểm đến tính mạng, nhưng bệnh có thể kiểmsoát được Điều trị kiểm soát bệnh với mục tiêu là đạt được kiểm soát bệnh tốtvới tiêu chí là giảm tần xuất và mức độ nặng các triệu chứng và giảm cácnguy cơ xuất hiện các đợt cấp trong tương lai [1], [5] Hướng dẫn điều trịkiểm soát của chiến lược toàn cầu về hen (GINA) và các hướng dẫn hiện tạitrên thế giới đều cho thấy sử dụng corticosteroid đường hít (ICS) và chủ vận

β2 giao cảm tác dụng kéo dài (LABA) là chủ đạo trong điều trị kiểm soát HPQ[6], [7] Điều trị kiểm soát HPQ được thực hiện theo chu trình khép kín baogồm các bước: đánh giá tình trạng bệnh; điều trị và đánh giá lại đáp ứng; điềuchỉnh điều trị Trong đó việc đánh giá lại đáp ứng điều trị sau mỗi 4-6 tuần(hàng tháng) gồm các bước rất quan trọng: xem lại mức độ kiểm soát và đánhgiá các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ kiểm soát kém, các yếu tố nguy cơtrong tương lai để điều chỉnh lại điều trị kiểm soát đạt hiệu quả hơn [6] Hiệntại các hướng dẫn đánh giá kiểm soát HPQ vẫn dựa vào biến đổi lâm sàng vàchức năng hô hấp là chủ yếu Các nghiên cứu trước chủ yếu tập chung vàođánh giá mức độ kiểm soát hen đạt được theo thời gian, nhưng đánh giá sựbiến đổi các triệu chứng lâm sàng và các thông số thông khí phổi như thế nào

và liên quan với biến đổi mức độ kiểm soát ra sao là vấn đề chưa được đề cậptrong các nghiên cứu [6] Trong khi đó kết quả các nghiên cứu cho thấy tỷbệnh nhân không được kiểm soát theo thời gian vẫn còn cao: chiếm tỷ lệ từ

38,5% đến 64,4% tùy theo các nước [3],[4], [8] Do vậy, việc đánh giá biếnđổi lâm sàng, TKP và mức độ kiểm soát cũng như các yếu tố liên quan đếnmức độ kiểm soát vẫn là cần thiết và có ý nghĩa quan trọng trong điều trị kiểmsoát HPQ.

Viêm đường thở và nhu mô phổi là cơ chế chủ đạo trong bệnh sinh củaHPQ Kiểu hình viêm trong HPQ rất đa dạng bao gồm viêm kiểu Th2 (viêmtăng bạch cầu E), viêm không tăng bạch cầu E, viêm hỗn hợp, trong đó viêmkiểu Th2 chiếm ưu thế Các cytokine có vai trò rất quan trọng trong đánh giáđáp ứng viêm trong HPQ Các cytokine được sản xuất từ lypmphocyte Th2như interleukin (IL) 4, 5, 13 và TNF-α là những cytokine đóng vai trò chủ đạotrong đáp ứng viêm ở bệnh nhân HPQ [5], [9], [10] Bản chất của điều trịkiểm soát HPQ chính là kiểm soát tình trạng viêm đường thở và nhu mô phổi.Các nghiên cứu cho thấy nồng độ các cytokine huyết thanh giúp đánh giá kiểuhình viêm, diễn biến của bệnh cũng như đánh giá đáp ứng điều trị, đặc biệtđiều trị corticosteroid và ứng dụng các liệu pháp điều trị mới trong HPQ (điềutrị đích phân tử - kháng các cytokine) [11] Đã có một số nghiên cứu về thayđổi nồng độ một số cytokine ở dịch phế quản, đờm và huyết trong HPQnhưng có rất ít nghiên cứu biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theothời gian và mức độ kiểm soát sau điều trị bằng ICS và LABA [12], [13],[14], [15], [16]

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu biến đổi lâm

sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA”

với các mục tiêu sau:

1 Đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát ở

bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng

2 Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh theo mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐỊNH NGHĨA, DỊCH TỄ VÀ THỰC TRẠNG KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN

1.1.1 Định nghĩa

Định nghĩa HPQ hiện nay chủ yếu dựa vào bản chất của bệnh, các biểuhiện lâm sàng chính và rối loạn chức năng phổi

GINA đã cập nhật hàng năm về định nghĩa của HPQ

GINA (2018) định nghĩa: HPQ là một bệnh không đồng nhất, đặc trưngbởi các triệu chứng hô hấp là thở khò khè, khó thở, nghẹt lồng ngực và hothay đổi về tần suất và cường độ bệnh theo thời gian, kết hợp với tắc nghẽnlưu lượng khí hồi phục hoàn toàn [17]

1.1.2 Dịch tễ

Với sự gia tăng không ngừng của độ lưu hành, tỷ lệ số tử vong vànhững tổn thất do HPQ gây ra trong những thập kỷ gần đây càng nghiêmtrọng Theo ước tính hiện nay có khoảng 300 triệu người mắc HPQ Dự kiếnđến năm 2025 sẽ là 400 triệu người bệnh HPQ [2], [18], [19] Tại Mỹ tỷ lệhiện mắc HPQ là 5,8% Tại Pháp, tỷ lệ mắc HPQ tăng trên 5 lần trong vòng

10 năm trở lại đây Tại khu vực Châu Á độ lưu hành của HPQ cũng đang có

xu hướng tăng cao, tỷ lệ mắc tăng từ 1- 10 lần trong những năm qua [1], [5]

Tại Việt Nam theo nghiên cứu mới nhất của Trung tâm Dị ứng Miễndịch lâm sàng - Bệnh viện Bạch Mai tỷ lệ lưu hành chung của HPQ ở ViệtNam là 4,1%, trong đó cao nhất ở nhóm tuổi trên 80 (11,9%) và thấp nhất ởnhóm tuổi 21- 30 tuổi chiếm 1,5% [4], [5]

Tử vong do HPQ hàng năm trên toàn thế giới ước tính 250.000 vàchiếm 1% tổng số gánh nặng bệnh tật toàn cầu [5], [18]

Tại Việt Nam tỷ lệ tử vong trong 7 tỉnh là 5,62 trường hợp/ 100.000 dân

và trung bình trong 5 năm là 3,78 trường hợp/ 100.000 dân [4] Tuy vậy điều

đáng chú ý là phần lớn các trường hợp tử vong có thể phòng ngừa được nếu xãhội, gia đình, thầy thuốc và bệnh nhân quan tâm hơn tới HPQ [6].

1.1.3 Thực trạng kiểm soát hen phế quản

Mức độ kiểm soát HPQ nói chung trên thế giới còn thấp mặc dù Chiếnlược toàn cầu về HPQ đã được tiến hành ở nhiều nước

Nghiên cứu tại các nước phát triển và đang phát triển đều ghi nhậnthành công của Chiến lược toàn cầu về HPQ, tuy nhiên thực trạng kiểm soáthen tại các nước khu vực Châu Á – Thái Bình Dương còn rất thấp, tỷ lệ HPQđược kiểm soát chỉ đạt khoảng 20% tùy theo các nước và khu vực [5], [20]

Bảng 1.1 Tình hình kiểm soát hen phế quản ở một số nước Châu Á Thái Bình Dương

Mức kiểm soát

Quốc gia

Kiểm soát tốt (%)

Kiểm soát

1 phần (%)

Không kiểm soát (%)

* Nguồn: Theo Gold L.S và CS (2014) [20]

Tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng ICS trong điều trị kiểm soát còn thấp.Rabe K.F và CS (2004) trong một nghiên cứu cắt ngang về HPQ đối với các

hộ gia đình ở 29 quốc gia ở miền Bắc Mỹ, Châu Âu và Châu Á, thấy việc sửdụng ICS trong kiểm soát HPQ chỉ từ 26% ở Tây Âu và 9% ở Nhật Bản, đặcbiệt tỷ lệ dùng ICS thấp còn xảy ra ở cả những bệnh nhân HPQ nặng và daidẳng [21]

Bảng 1.2 Tỷ lệ sử dụng ICS theo mức độ hen giữa các vùng trên thế giới

Mức độ bệnh Hen nặng Hen trung Hen nhẹ Hen nhẹ

Khu vực/ Điều trị

dai dẳng (%)

bình dai dẳng (%)

dai dẳng (%)

ngắt quãng (%)

Đông Âu

* Nguồn: Theo Rabe K.F và CS ( 2004) [21]

Tại Việt Nam, theo kết quả nghiên cứu về thực trạng HPQ tại 7 tỉnhthành trong cả nước năm 2011 cho thấy kết quả kiểm soát HPQ còn thấp, tỷ lệbệnh nhân kiểm soát chiếm 41,05% và chưa được kiểm soát còn chiếm tỷ lệtương đối cao (58,95%) [4] Đây cũng là thách thức đặt ra trong thực hànhkiểm soát HPQ tại nước ta và các nước trên thế giới

1.2 CHẨN ĐOÁN, ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ VÀ PHÂN LOẠI KIỂU HÌNH HEN PHẾ QUẢN

1.2.1 Chẩn đoán hen phế quản

Chẩn đoán HPQ dựa vào những căn cứ sau [1], [5], [6]:

- Tiền sử và bệnh sử: Các triệu chứng đặc trưng của bệnh có vai trò địnhhướng chẩn đoán

Những triệu chứng đặc trưng tăng khả năng chẩn đoán HPQ: Khi bệnhnhân có một trong các triệu chứng (thở rít, khó thở, ho, nghẹt lồng ngực) vớiđặc điểm sau:

+ Triệu chứng nặng về đêm và sáng sớm

+ Triệu chứng thay đổi cường độ theo thời gian

+ Triệu chứng xuất hiện khi nhiễm virus, vận động, tiếp xúc dị nguyên,khói thuốc…

- Những triệu chứng ít khả năng chẩn đoán HPQ:

+ Ho đơn thuần không kèm các triệu chứng hô hấp khác

+ Khạc đờm mạn tính

+ Khó thở kèm chóng mặt, đau đầu hay ngứa …

+ Đau ngực

+ Khó thở khi vận động kèm theo thở rít khi hít vào

- TKP xác định rối loạn thông khí tắc nghẽn có hồi phục và thay đổi: Đây làtiêu chuẩn xác định chẩn đoán bệnh

+ Rối loạn thông khí tắc nghẽn: Khi FEV1 giảm và FEV1/ FVC < 75%+ Rối loạn thông khí hồi phục và thay đổi: FEV1 tăng > 12% và > 200ml

so với mức ban đầu sau 10-15 phút xịt 200- 400mcg salbutamol hoặc FEV1tăng >15% và > 400ml Dao động PEF trong ngày >10% Hoặc sau 4 tuầnđiều trị ICS: FEV1 tăng > 12% và > 200ml so với mức ban đầu; Dao độngPEF trong ngày > 20% ở người không có nhiễm trùng hô hấp

- Cần chẩn đoán phân biệt HPQ với các bệnh sau:

+ Các bệnh có khó thở kịch phát: Hen tim, phù phổi cấp, nhồi máu phổi,tắc nghẽn đường thở trên (co thắt thanh quản, liệt dây thanh âm, dị vật đườngthở lớn )

+ Các bệnh có khó thở dai dẳng: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, giãn phếquản lan toả, viêm phổi tăng bạch cầu E

1.2.2 Đánh giá mức độ hen phế quản

Đánh giá mức độ HPQ có vai trò rất quan trọng trong điều trị kiểm soátgiúp phân loại mức độ nặng của bệnh để tiếp cận điều trị ban đầu thích hợp,

đánh giá đáp ứng sau điều trị kiểm soát và xác định các yếu tố nguy cơ trongtương lai để điều chỉnh điều trị kịp thời và thích hợp [5], [6].

Có nhiều cách đánh giá mức độ HPQ:

- Đánh giá mức độ bệnh theo đặc điểm lâm sàng và chức năng phổi: Dựa vàomức độ triệu chứng, tắc nghẽn đường thở và sự thay đổi của chức năng phổi,mức độ bệnh được phân thành 4 nhóm: HPQ ngắt quãng (Intermmittent),HPQ dai dẳng nhẹ (Mild persistent), hen dai dẳng trung bình (Moderatepersistent), HPQ dai dẳng nặng (Severve persistent) Phân loại này thích hợpcho bệnh nhân chưa điều trị corticosteroid hít bởi mức độ nặng của bệnh phụthuộc vào tình trạng nặng và vào đáp ứng với điều trị [1]

Bảng 1.3 Phân loại mức độ của hen phế quản

>2 lần/

tháng

PEF, FEV1≥80%Giao động củaPEF và FEV1 20-

>1 lần/

tuần

PEF, FEV1 80%

60-Giao động củaPEF và FEV1

Thườngxuyên

PEF, FEV1 ≤ 60%Giao động của PEF

và FEV1 > 30%

* Nguồn: Theo GINA 2018 [17]

- Đánh giá mức độ bệnh dựa trên mức độ điều trị yêu cầu để kiểm soát cáctriệu chứng và đợt cấp theo GINA 2019 [22]

+ HPQ nhẹ: Bệnh được kiểm soát tốt ở điều trị bước 1 và 2 (chỉ điều trịkiểm soát đơn thuần theo nhu cầu hoặc với điều trị kiểm soát duy trì ở mứcthấp (ICS liều thấp hay kháng leukotriene hoặc cromone)

+ HPQ trung bình: Bệnh được kiểm soát tốt ở điều trị bước 3 (điều trịICS và LABA liều thấp)

+ HPQ nặng: Đòi hỏi yêu cầu điều trị cao (điều trị như bệnh ở bước 4

và 5 theo GINA) để duy trì kiểm soát tốt hoặc kiểm soát tốt không đạt đượcmặc dù điều trị ở mức cao HPQ nặng là một thể của hen khó trị [17]

Mức độ bệnh luôn thay đổi theo thời gian do vậy cần phải đánh giá mức

độ bệnh ở thời điểm ban đầu và trong suốt quá trình điều trị

1.2.3 Phân loại theo kiểu hình

Sự không đồng nhất giữa biểu hiện bệnh và đáp ứng điều trị đã tạo nêncác kiểu hình của HPQ Kiểu hình là kết quả của tương tác giữa yếu tố ditruyền của bệnh nhân và yếu tố môi trường Đánh giá kiểu hình chính là cáchtiếp cận chẩn đoán và điều trị hiện đại trong HPQ giúp cho điều trị bệnh hiệuquả hơn [145]

Có nhiều phân loại kiểu hình của HPQ [1], [5], [6]:

- Kiều hình theo dấu hiệu lâm sàng:

+ HPQ dị ứng: Bệnh thường khởi phát từ tuổi trẻ (< 30 tuổi), hay gặp ởtrẻ em có cơ địa dị ứng bản thân và gia đình, yếu tố gây triệu chứng là các dịnguyên, test da với dị nguyên (+); bệnh diễn biến tốt, đáp ứng tốt với điều trịcorticosteroid và giảm mẫn cảm với các dị nguyên [5], [6], [17]

+ HPQ mẫn cảm Aspirin: Thường kèm theo viêm mũi xoang dị ứng,polyp mũi và xuất hiện các triệu chứng khi dùng thuốc chống viêm khôngsteroid, tăng bạch cầu E trong máu và đờm, tăng leukotriene, điều trị khángleukotriene có hiệu quả tốt.

+ HPQ kết hợp với trào ngược dạ dày - thực quản: Có khoảng trên70% bệnh nhân HPQ khó kiểm soát kèm trào ngược dạ dày - thực quản Tràongược dạ dày - thực quản làm tăng triệu chứng HPQ và ngược lại HPQ làmtăng nguy cơ trào ngược dạ dày - thực quản hơn 2 lần so với bệnh nhân không

có HPQ

+ HPQ vận động: Thường ở trẻ em, các triệu chứng (khó thở, thở rít) xuấthiện ngay sau vận động, test gắng sức (+) Dùng thuốc giãn phế quản trước vậnđộng giảm sự xuất hiện các triệu chứng khi vận động [1], [5]

+ HPQ nghề nghiệp: Bệnh nhân có tiền sử phơi nhiễm trong nghềnghiệp (hoá chất, bụi) Triệu chứng khó thở xuất hiện sau làm việc vài phútđến vài giờ và cải thiện ngay khi rời công việc Triệu chứng tái diễn khi tiếpxúc lại với môi trường nghề nghiệp Test kích thích phế quản đặc hiệu với dịnguyên (hoặc các yếu tố kích phát không có tính dị nguyên) có ở môi trườnglàm việc (+) [23]

+ HPQ mẫn cảm với khí lạnh và khô: Các triệu chứng xuất hiện khi hítkhí lạnh và khô Bệnh nhân không có cơ địa dị ứng, ít nhạy cảm vớicorticosteroid hít [23]

+ HPQ kháng corticosteroid: Bao gồm HPQ đề kháng 1 phần vớicorticosteroid (kháng corticosteroid týp I): bệnh nhân được điều trị kiểm soátchặt chẽ ít nhất 6 tháng và chỉ kiểm soát được khi sử dụng corticosteroid liềucao HPQ đề kháng hoàn toàn với corticosteroid (kháng corticosteroid týp II):bệnh nhân được điều trị kiểm soát chặt chẽ ít nhất 6 tháng và không đáp ứngvới corticosteroid

+ HPQ khởi phát muộn: Thường gặp HPQ dai dẳng nặng Chức năngphổi kém hơn hen dị ứng, bạch cầu E tăng trong máu và đờm, ít có tình trạng

dị ứng, 5 tăng Điều trị ICS đáp ứng kém hơn toàn thân Điều trị kháng

IL-5 có hiệu quả tốt

+ HPQ và béo phì: Béo phì là yếu tố nguy cơ của HPQ không dị ứng.Béo phì thường kết hợp với bệnh trào ngược dạ dày - thực quản làm tăng mức

độ nặng của HPQ và đáp ứng điều trị kém hơn

+ HPQ ở người hút thuốc: Những người hút thuốc không tuân thủ điềutrị hoặc có bệnh tâm thần sẽ ảnh hưởng đến mức độ của HPQ Hút thuốc sẽlàm tăng hiện tượng đề kháng với corticosteroid

- Kiểu hình theo các dấu ấn viêm: Các dấu ấn viêm phản ánh đáp ứng với điềutrị corticosteroid và dự đoán nguy cơ xuất hiện cơn cấp tiếp theo

+ HPQ tăng bạch cầu E trong đờm và máu: Thường kết hợp với HPQkhởi phát sớm, liên quan đến cơ địa dị ứng, đáp ứng viêm loại Th2, điều trịICS đáp ứng tốt

+ HPQ không tăng bạch cầu E trong đờm, máu: Liên quan đến béo phì

và hút thuốc, ít cơn cấp hơn nhưng nhiều bệnh đồng mắc

+ HPQ kết hợp với viêm tăng bạch cầu N: Thường liên quan đến mứcFEV1 thấp

+ HPQ kết hợp với tăng các cytokine Th2: Thường tăng IL-13,SERPINB2 Bệnh đáp ứng kém với điều trị ICS, điều trị kháng IL-13 cóhiệu quả tốt

+ HPQ tăng FeNO: Ở bệnh nhân có tăng FeNO sẽ làm tăng IL-13 gâyđáp ứng viêm theo hướng Th2 và nhạy cảm với điều trị ICS

1.3 ĐIỀU TRỊ KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN

1.3.1 Các thuốc điều trị kiểm soát hen phế quản

Các thuốc kiểm soát HPQ là những thuốc được dùng để điều trị duy trìđều đặn Các thuốc này có tác dụng làm giảm viêm đường thở, kiểm soát triệuchứng và giảm nguy cơ xuất hiện các đợt cấp hay suy giảm chức năng phổitrong tương lai [1], [5], [6], [23].

Các thuốc điều trị kiểm soát gồm: Corticosteroid đường hít (ICS),thuốc chủ vận β2 adrenergic tác dụng kéo dài (LABA), Cromones (sodiumcromoglycate và neodocromil sodium), kháng thụ thể leukotriene(Leukotriene receptor antagonists - LTRAs), kháng IgE [23]

Các loại ống hít được sử dụng khi điều trị bằng ICS: Gồm 3 loại là ốnghít xịt định liều (MDI), ống hít bột khô (DPI), và ống phun dung tích nhỏ [7]

- Ống hít xịt định liều (MDI): Cách thức dùng MDI được đẩy bằngChlorofluorocarbon hoặc bằng Hydrofluoroalkane 134a (HFA)

MDI phát ra các phân tử có kích thước khác nhau, buồng chứa thuốc cóvan làm gia tăng tỷ lệ các phân tử được hít vào trong đường hô hấp và giữ lạicác phân tử lớn hơn và như vậy ngăn sự lắng đọng của thuốc vào trong hầu -miệng [7]

- Ống hít bột khô (DPI): Tất cả DPI được khởi động bằng hơi thở vì thế

nó chỉ được sử dụng cho trẻ lớn tuổi và người lớn Khi được sử dụng đúngnồng độ phân tử ICS lắng đọng tương đối cao trong đường hô hấp

- Ống phun dung tích nhỏ: Yêu cầu Mask hoặc miếng vải che miệngkhi người bệnh hít khí dung Budesonide khi sử dụng phải dùng ống phun

dung tích nhỏ [7]

Cơ chế tác dụng của ICS trên đường thở: ICS khi gắn với thụ thểcorticosteroid sẽ xâm nhập vào trong nhân của tế bào biểu mô đường thở vàcác tế bào khác trong đường hô hấp tạo thành phức hợp thụ thể - corticosteroidtrong nhân dẫn đến thúc đẩy phiên mã gen và làm giảm quá trình viêm [7].ICS còn tạo điều kiện thuận lợi cho tác dụng của thuốc chủ vận β2 adrenergicbằng cách gia tăng mật độ thụ thể β2 adrenergic trên tế bào cơ trơn ICS còn

ức chế tế bào lympho T làm giảm sự tổng hợp các cytokine và các chất trunggian gây viêm [7]

Tác dụng của ICS: Điều trị kiểm soát bằng ICS giúp kiểm soát được cáctriệu chứng, giảm tần số đợt cấp, giảm số lần nhập viện, cải thiện chất lượngcuộc sống và chức năng phổi, giảm tình trạng tăng phản ứng tính phế quản vàgiảm tình trạng co thắt phế quản do vận động, giảm tỷ lệ tử vong do hen [12]

Tác dụng phụ của ICS: Bao gồm tác dụng phụ tại chỗ như giọng khàn

và khản tiếng, nấm họng Giọng khàn và khản tiếng liên quan tới liều sử dụng

và có thể do corticosteroid gây bệnh lý ở cơ thanh quản Nấm Candida ở

miệng liên quan tới liều ICS sử dụng: tần suất xảy ra ở < 5% bệnh nhân đượcđiều trị ICS [7], [23]

1.3.1.2 Thuốc chủ vận β 2 adrenergic tác dụng kéo dài

Thuốc chủ vận β2 adrenergic tác dụng kéo dài (LABA) là thuốc được sửdụng phổ biến trong điều trị kiểm soát HPQ Bao gồm các thuốc nhưForrmeterol, Salmeterol [23]

Cơ chế tác dụng: LABA tác động lên bề mặt tế bào gây gia tăng sốlượng AMP vòng trong tế bào thông qua sự hoạt hóa men adenylcyclase,

từ đó ức chế tế bào mast làm giãn cơ trơn phế quản, giảm tính thấm mao

mạch Hoạt hoá thụ thể β2 adrenergic gây ra giãn cơ trơn, tăng cường sự thanhthải chất nhày của nhung mao, giảm tính thấm thành mạch [23] Thuốc chủvận β2 adrenergic còn ức chế giải phóng histamin và leukotriene từ tế bàomast ở phổi, làm tăng chức năng của hệ thống lông mao, giảm tính thấm củamao mạch phổi và ức chế phospholipase A2 và tăng khả năng chống viêmcủa corticosteroid đường hít hay khí dung LABA gắn vào thụ thể β2 mạnhhơn SABA, tác dụng giãn phế quản mạnh kéo dài khoảng 12 giờ, khả năngdung nạp tốt giúp phòng cơn hen về đêm [5]

Formoterol tác dụng nhanh (23 phút) và đạt hiệu quả tối đa trong 30

-60 phút sau khi hít Salmeterol có tác dụng sau 10-20 phút, có tác dụng tối

đa đạt được trong vòng 1-3 giờ Formeterol khởi phát tác dụng nhanh hơnSalmeterol, điều này giúp cho Formeterol thích hợp cho cả điều trị ngừa cơn

và cắt cơn [23]

Tác dụng không mong muốn của LABA: Thường gặp như đánh trốngngực, nhịp tim nhanh, run nhẹ (đặc biệt ở đầu ngón tay), hiếm gặp các triệuchứng như nhức đầu, mất ngủ, giãn mạch ngoại biên, loạn nhịp tim, hạ kalimáu, tăng glucose trong máu, phản ứng quá mẫn Sử dụng LABA đường tạichỗ có ít tác dụng phụ hơn so với đường toàn thân [23]

1.3.1.3 Phối hợp ICS và LABA trong điều trị kiểm soát hen

Sự phối hợp ICS và LABA là bước tiến trong điều trị kiểm soát HPQhiện nay Khi phối hợp ICS và LABA sẽ có tác dụng hiệp đồng và tăng hiệuquả điều trị kiểm soát, gia tăng số ngày và đêm không có triệu chứng, giảmtần số sử dụng thuốc, cải thiện chức năng hô hấp và giảm các cơn HPQ kịchphát nhanh hơn so với tăng gấp đôi liều với liều ICS [7]

Cơ chế tác dụng hiệp đồng khi phối hợp ICS và LABA:

- ICS tăng tổng hợp các thụ thể β2 và ngăn ngừa sự giảm nhạy cảm củathụ thể β2 đối với LABA [24].

- ICS làm giảm các thụ thể β2 trung gian gây viêm không kết nối và làmmất chức năng, do đó làm tăng tác dụng của LABA [24]

- LABA hoạt hoá thụ thể ICS nằm trong tế bào chất và tăng hoạt tínhkháng viêm tại chỗ của ICS

- LABA có thể gia tăng tác dụng chống viêm của ICS và giảm viêm ởđường hô hấp thông qua tác dụng chống bạch cầu E và bạch cầu N

Các hướng dẫn hiện nay sử dụng phối hợp ICS và LABA từ bước 3trong điều trị kiểm soát HPQ [6]

1.3.1.4 Thuốc Cromones (sodium cromoglycate và neodocromil sodium)

Cromones được sử dụng như hít điều trị dự phòng cho HPQ nhẹ vàdai dẳng

Cơ chế tác dụng: Cromones ức chế dưỡng bào của phổi giải phóng cácchất trung gian hoá học do đáp ứng với các kích thích hoặc do tương táckháng nguyên – kháng thể IgE

- Cromones ức chế tác dụng hoạt hoá của các peptit hoá hướng động trên

BC trung tính, BC ái toan hoặc BC đơn nhân, có tác dụng phòng cơn và ngănngừa đáp ứng hen với các kích thích do dị ứng hoặc không do dị ứng [5], [23]

1.3.1.5 Thuốc kháng leukotriene

- Trong điều trị HPQ kháng leukotriene là thuốc lựa chọn thứ 2 sauICS Các thuốc này có thể dùng điều trị phối hợp cùng với ICS ở bệnh nhânHPQ nhẹ dai dẳng ở người lớn hoặc có thể phối hợp, giảm liều ICS cần thiết

để kiểm soát HPQ từ trung bình đến nặng [5]

- Cơ chế tác dụng: Gồm kháng thụ thể cysteinyl-leukotriene (CysLT1)

và thuốc ức chế men 5-lipoxygenase chúng có tác dụng làm giãn phế quản,giảm được các triệu chứng HPQ, cải thiện chức năng phổi, giảm viêm đườngthở và cơn HPQ kịch phát [5], [6]

1.3.2 Mục tiêu và chiến lược kiểm soát hen phế quản

Mục tiêu điều trị kiểm soát bao gồm: Đạt kiểm soát tốt các triệu chứng

và duy trì hoạt động thể lực bình thường cho người bệnh, giảm tối thiểu nguy

cơ đợt cấp, giảm nguy cơ tắc nghẽn đường thở cố định và tác dụng phụ củathuốc [17], [22], [25]

Các chiến lược điều trị kiểm soát hen:

- Chiến lược điều trị dựa vào mức độ kiểm soát: Là chiến lược điều trịđược khuyến cáo sử dụng rộng rãi bởi chiến lược này đã được chứng minhđem lại hiệu quả cao nhất [17], [26]

- Chiến lược điều trị dựa vào lượng bạch cầu E trong đờm: Chiến lượcđiều trị này giảm được nguy cơ xuất hiện đợt cấp và có mức kiểm soát hen vàchức năng hô hấp tương tự như chiến lược dựa vào mức độ kiểm soát, tuynhiên chỉ có một số ít cơ sở y tế có xét nghiệm bạch cầu E trong đờm thườngquy nên chiến lược này chưa được áp dụng rộng rãi và chỉ được khuyên ápdụng ở một vài trung tâm y tế chuyên khoa sâu

- Chiến lược điều trị dựa vào nồng độ nồng độ FeNO trong hơi thở ra:Chiến lược này nhìn chung chưa được chứng minh có hiệu quả và khôngđược khuyến nghị sử dụng cho số đông trong cộng đồng [25]

1.3.3 Điều trị hen phế quản dựa trên mức độ kiểm soát

Điều trị HPQ dựa trên mức độ kiểm soát được thực hiện theo một chutrình liên tục bao gồm: Đánh giá tình trạng bệnh, điều chỉnh lại điều trị vàđánh giá lại đáp ứng của bệnh nhân sau điều trị [17], [26]

XEM LẠI ĐÁP ỨNG

ĐÁNH GIÁ

ĐIỀU CHỈNH ĐIỀU TRỊ

Triệu chứng Đợt kịch phát Tác dụng phụ

Sự hài lòng của bệnh nhân

Chức năng phổi

Chẩn đoán Kiểm soát triệu chứng & yếu tố nguy cơ

Kỹ thuật hít thuốc & tuân thủ

Thuốc hen Phương pháp không dùng thuốc Điều trị yếu tố nguy cơ thay đổi được

Trong điều trị HPQ dựa trên mức kiểm soát thì phải quan tâm đến cả hailĩnh vực của kiểm soát hen: Kiểm soát triệu chứng và nguy cơ tương lai củabệnh [22]

Hình 1.1 Chu trình điều trị hen phế quản dựa trên mức kiểm soát

* Nguồn: Theo GINA 2019 [22]

Khởi đầu điều trị: Dùng ICS và LABA kiểm soát hàng ngày đều đặn nênđược bắt đầu càng sớm càng tốt ngay sau khi chẩn đoán xác định [5]

Các bước điều trị kiểm soát theo GINA (2019) bao gồm [22]:

- Bước 1: Chọn lựa chính; liều thấp ICS và LABA khi cần Lựa chọnkhác: dùng ICS liều thấp kết hợp với thuốc cắt cơn khi cần

- Bước 2: Chọn lựa chính; liều thấp ICS hàng ngày, hoặc ICS vàLABA khi cần Lựa chọn khác: kháng leukotrien hoặc ICS kết hợp thuốc cắtcơn khi cần

- Bước 3: Chọn lựa chính; dùng liều thấp ICS và LABA Lựa chọnkhác: liều trung bình ICS hoặc liều thấp kết hợp với kháng leukotriene

- Bước 4: Chọn lựa chính: dùng liều trung bình ICS và LABA Lựachọn khác: liều cao ICS, thêm tiotropium hoặc kháng leukotriene

- Bước 5: Chọn lựa chính; liều cao ICS và LABA, ưu tiên xác định kiểuhình của hen và xem xét điều trị thêm tiotropium, kháng IgE, kháng IL-5, IL-4

Bảng 1.4: Liều dùng một số ICS

ICS Liều thấp Liều trung bình Liều cao

dipropionate 200 - 500 > 500 - 1000 > 1000 - 2000Budesonide 200 - 400 > 400 - 800 > 800 - 1600Ciclesonide 80 - 160 > 160 - 320 > 320 - 1280Flunisolide 500 - 1000 > 1000 - 2000 > 2000

Fluticasone 100 - 200 > 250 - 500 > 500 - 1000Mometasone

furoate 200 - 400 > 400 - 800 > 800 - 1200Triamcinolone

acetonide 400 - 1000 > 1000 - 2000 > 2000

* Nguồn: Theo GINA 2018 [17]

- Tăng bước điều trị:

+ Tăng bước dài hạn (trong ít nhất 2-3 tháng): Một số bệnh nhân khôngđáp ứng tốt với điều trị ban đầu thì cần phải nâng bước điều trị, nếu được xácđịnh chẩn đoán HPQ và kỹ thuật hít thuốc đã đúng, đồng thời bệnh nhân đãtuân thủ tốt điều trị cũng như các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được (hútthuốc lá) đã được giải quyết

+ Tăng bước ngắn hạn (trong 1-2 tuần): Đôi khi cần tăng liều ICS duy trìngắn hạn 1-2 tuần để giải quyết một tình trạng xấu đi tạm thời cấp tính của bệnhnhân như nhiễm virus đường hô hấp hoặc có phơi nhiễm dị nguyên theo mùa

+ Điều chỉnh từng ngày: Đối với bệnh nhân được kê đơn các thuốc kếthợp như Budesonide/ Formoterol hoặc Beclometasone/ Formoterol để điều trịduy trì lẫn cắt cơn thì bệnh nhân được hướng dẫn tự điều chỉnh số lần dùngthêm thuốc (để cắt cơn ngoài liều duy trì cố định) tuỳ theo nhu cầu của họ.Nhu cầu này tùy thuộc vào số lượng triệu chứng xảy ra trong ngày và có thểthay đổi theo từng ngày

- Giảm bước điều trị:

+ Khi HPQ đã đạt được kiểm soát tốt và duy trì được mức kiểm soáttrong 3 tháng đồng thời chức năng phổi đã đạt đến bình nguyên thì nên giảmbước điều trị.

+ Phương pháp giảm bước điều trị có thể khác nhau đối với từng bệnhnhân tùy thuộc vào điều trị hiện tại, yếu tố nguy cơ và sự lựa chọn của chínhngười bệnh Nếu giảm bước quá nhiều hoặc quá nhanh thì nguy cơ bị đợt cấp

có thể tăng lên dù các triệu chứng vẫn còn được kiểm soát Ngưng hoàn toànICS sẽ đi cùng với nguy cơ bị đợt cấp đáng kể

1.3.4 Đánh giá kiểm soát hen phế quản

1.3.4.1 Đánh giá kiểm soát dựa trên triệu chứng

Dựa vào triệu chứng bệnh, đánh giá kiểm soát HPQ được chia thành 3mức gồm: kiểm soát tốt, kiểm soát một phần và không kiểm soát [26]

Tiêu chuẩn đánh giá dựa vào triệu chứng ban ngày, triệu chứng banđêm, nhu cầu sử dụng thuốc cắt cơn cũng như tình trạng giới hạn vận độngtrong 4 tuần vừa qua Ngoài ra đánh giá kiểm soát triệu chứng còn dựa vàocác bộ câu hỏi ACQ (Asthma Control Questionnaire), ACT (Asthma ControlTest), ACSS (Asthma Control Scoring System) cho người lớn hay bộ câu hỏiACQ và C-ACT dùng cho trẻ em [17]

1.3.4.2 Đánh giá nguy cơ diễn biến xấu trong tương lai

Các nguy cơ xấu trong tương lai cần đánh giá bao gồm nguy cơ xuấthiện đợt cấp, nguy cơ tiến triển thành tắc nghẽn đường thở cố định và nguy

cơ bị tác dụng phụ của thuốc Bệnh nhân dù đã được kiểm soát triệu chứng tốtnhưng vẫn có khả năng xuất hiện diễn tiến xấu trong tương lai [1]

- Nguy cơ xuất hiện đợt cấp:

+ Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được: Triệu chứng HPQ khôngkiểm soát, sử dụng thuốc cắt cơn quá nhiều (>1 bình xịt 200 liều/ tháng), dùng

ICS không đủ, FEV1 thấp, phơi nhiễm khói thuốc, dị nguyên hoặc kèm theobéo phì, viêm mũi xoang, dị ứng thức ăn, bạch cầu E tăng cao [22].

+ Nhóm nguy cơ khác: Từng đặt nội khí quản hoặc ở đơn vị chăm sóctích cực vì hen, một hay nhiều hơn đợt kịch phát nặng trong 12 tháng vừa qua

- Nguy cơ bị tắc nghẽn đường thở cố định: không được điều trị bằngICS, phơi nhiễm khói thuốc, hóa chất độc hay nghề nghiệp, FEV1 ban đầu

thấp, tăng tiết dịch nhày phế quản mạn tính, tăng bạch cầu E [27]

- Nguy cơ bị tác dụng phụ của thuốc: Dùng ICS liều cao và/ hoặc trongmột thời gian tương đối dài, kỹ thuật hít thuốc không đúng [28]

1.3.4.3 Các yếu tố liên quan tới kết quả kiểm soát hen phế quản

Các yếu tố liên quan đến thầy thuốc: Để đạt được quản lý HPQ tốt cũngnhư kiểm soát HPQ tốt nhất yếu tố quan trọng đầu tiên đối với thầy thuốc là

tư vấn giáo dục bệnh nhân Ba nội dung chính trong tư vấn của thầy thuốc là:

- Hiểu biết cơ bản về bệnh HPQ: Các yếu tố nguy cơ của bệnh, cáctriệu chứng đợt cấp và cách phát hiện, các yếu tố bùng phát đợt cấp, các biệnpháp điều trị đợt cấp và kiểm soát bệnh

- Hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị HPQ đúng cách: các loại thuốc,cách sử dụng các loại thuốc tại chỗ (bình xịt, hít…)

- Biện pháp phòng ngừa và xử trí khi có đợt cấp: Cách xác định các yếu

tố bùng phát đợt cấp (dị nguyên, nhiễm trùng, khói ) và cách giảm thiểu tácđộng của các yếu tố này; cách sử trí đợt cấp tại nhà, theo dõi diễn biến đợtcấp, cách liên hệ với thầy thuốc và bệnh viện khi cần; xây dựng và thực hiện

kế hoạch các nhân về dự phòng và điều trị bệnh [29]

Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân: Có rất nhiều yếu tố của bệnh nhânliên quan đến kết quả kiểm soát HPQ (Bảng 1.5)

Bảng 1.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến kiểm soát hen phế quản kém

Yếu tố liên quan đến bệnh nhân:

- Bệnh kết hợp Viêm mũi xoang dị ứng, trào ngược dạ dày-thực

quản, béo phì, ngưng thở tắc nghẽn

- Các yếu tố kích hoạt Phơi nhiễm bụi nhà, động vật nuôi, dị nguyên nghề

nghiệp, các dị nguyên mới, khói thuốc, dung thuốcaspirin, chẹn bêta

- Loại hen phế quản Nhạy cảm sspirin, tăng neutrophil, kháng trị nặng

(severe therapy-resistant)

- Yếu tố dân số-xã hội Nữ, học vấn thấp, tuổi vị thành niên, tuổi trẻ

- Sự gắn kết Không quan tâm đến điều trị hoặc điều trị quá mức,

khám bệnh không thường xuyên, không có khả năngtheo dõi các triệu chứng bệnh, không thay đổi lối sống

- Bệnh tâm thần kết hợp Lo lắng hoặc trầm cảm

- Đặc điểm tâm lý Khó nhận thức, hoặc nhận thức không đầy đủ

- Nhận thức Xu hướng chấp nhận các triệu chứng, đợt cấp và ảnh

hưởng chất lượng cuộc sống từ bệnh

- Sự kì vọng Kì vọng thấp và hài long về mức độ kiểm soát

- Hành vi Sử dụng các thuốc tại chỗ không đúng

- Kiến thức Nhận thức không đầy đủ về bệnh

Liên quan đến thầy thuốc:

- Chẩn đoán không đúng Nhận thức và đánh giá về bệnh không đầy đủ

- Thực hiện theo hướng

dẫn

Khó thay đổi các thói quen cũ

* Nguồn: Theo Braido F 2013) [30]

- Đặc điểm thể trạng và bệnh lý: Béo phì, nhiều đợt cấp/ năm, đã có đợtcấp nặng phải nhập hồi sức hoặc phải thông khí nhân tạo, mang thai, tăngbạch cầu E trong máu, đờm

- Các bệnh đồng mắc: Có rất nhiều bệnh đồng mắc (viêm mũi dị ứng,tăng huyết áp, trào ngược dạ dày thực quản…) làm cho kiểm soát HPQ khó

khăn hơn Khi điều trị kiểm soát tốt các bệnh đồng mắc sẽ giúp kiểm soátHPQ tốt hơn.

- Tiếp tục phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ và các yếu tố bùng phátđợt cấp: hít dị nguyên, hít khói thuốc làm nặng thêm các triệu chứng và xuấthiện các đợt cấp

- Một trở ngại khác là sự tuân thủ điều trị kém (quên, không hiểu chế

độ điều trị hoặc kỹ thuật sử dụng thuốc đường tại chỗ không tốt) [30]

1.3.4.4 Vai trò của thông khí phổi trong kiểm soát hen phế quản

Đo TKP có vai trò quan trọng trong chẩn đoán và theo dõi HPQ: Giúpchẩn đoán xác định, chẩn đoán mức độ tắc nghẽn đường thở, theo dõi tiến triển

và đáp ứng điều trị của bệnh, đo lường ảnh hưởng của bệnh lên chức năng củaphổi và giúp đưa ra kế hoạch quản lý, dự phòng các đợt cấp của HPQ [31]

Hai phương pháp đo chức năng phổi phổ biến trong HPQ là đo thôngkhí phổi và đo lưu lượng đỉnh [17], [31]

Đặc điểm đặc trưng của RLTK tắc nghẽn trong HPQ: RLTK tắc nghẽnhồi phục (reversibility) và thay đổi (variability):

- Rối loạn thông khí tắc nghẽn hồi phục: Tình trạng RLTK tắc nghẽnkhi có tỷ lệ FEV1/FVC< 0,75 Hồi phục tình trạng RLTK tắc nghẽn có thể xảy

ra một cách tự nhiên hoặc sau điều trị Tiêu chuẩn hồi phục khi FEV1 tăng ≥12% và tăng ≥ 200ml hoặc khi PEF tăng ≥ 60 lít/phút hoặc tăng ≥ 20% sau hítSalbutamol với liều 200 - 400μg so với giá trị trước hít thuốc (còn gọi là testSalbutamol dương tính) Cũng được xem là RLTK tắc nghẽn hồi phục dươngtính khi FEV1 sau điều trị kiểm soát hiệu quả (sử dụng corticosteroid hít) vàingày đến vài tuần [23], [31]

- Rối loạn thông khí tắc nghẽn thay đổi: Phản ánh sự cải thiện hoặc xấu

đi nhanh, có tính chu kỳ của các triệu chứng hay chức năng hô hấp theo thờigian (ngày - ngày, tháng - tháng, mùa) Nhận định có RLTK tắcnghẽn thay đổi bằng biểu hiện giao động của PEF trong ngày ≥ 20% Xác

định RLTK tắc nghẽn thay đổi còn có giá trị trong đánh giá kiểmsoát HPQ [5].

Đo lưu lượng đỉnh (PEF) có ích trong cả chẩn đoán và theo dõi HPQ: Có

ưu điểm là rẻ, tiện lợi, thích hợp cho bệnh nhân tự đo và theo dõi ở nhà hàngngày Sự thay đổi trong ngày của PEF > 20% được coi là yếu tố chẩn đoán HPQ,tuy nhiên giá trị của PEF không tương quan cao với FEV1 ở cả người lớn và trẻ

em PEF đánh giá không chính xác mức độ tắc nghẽn đường thở, đặc biệt khi cótăng cạm khí và giá trị PEF cũng thay đổi phụ thuộc nhiều vào kỹ thuật Theodõi định kì PEF giúp đánh giá đáp ứng điều trị, đánh giá các yếu tố khởi phát đợtcấp nặng và thiết lập kế hoạch điều trị Sau điều trị ICS, giá trị PEF tăng dần vàđạt đỉnh mức trung bình 2 tuần, tăng dần sau 3 tháng Dao động PEF trong ngàylớn gợi ý HPQ kiểm soát kém và nguy cơ đợt cấp Theo dõi PEF lâu dài đượckhuyến cáo cho tất cả bệnh nhân HPQ nặng [23], [31]

Các thông số TKP tuy không tương quan chặt với các triệu chứng nhưngvẫn được sử dụng cùng với các triệu chứng trong theo dõi và đánh giá kiểm soáthen Riêng FEV1 là yếu tố tiên đoán độc lập nguy cơ đợt cấp của HPQ Khuyếncáo của GINA (2019) cần đo TKP cần được thực hiện ở các thời điểm trong quátrình kiểm soát hen, trước điều trị và định kì mỗi 3-6 tháng [22]

Vai trò của TKP trong đánh giá đáp ứng và theo dõi tiến triển của HPQ(GINA 2019) [22]

- FEV1 ban đầu thấp: Đây là yếu tố nguy cơ đợt cấp, giảm chức năng phổiđộc lập với các triệu chứng, đặc biệt khi FEV1 < 60% SLT Khi bệnh nhân có cáctriệu chứng kết hợp với FEV1 gợi ý hạn chế chất lượng cuộc sống hoặc có thể dochưa được điều trị ICS

- FEV1 ban đầu bình thường kết hợp với các triệu chứng hô hấp xuấthiện thường xuyên: cần xem xét các nguyên nhân khác như bệnh tim mạch,viêm mũi-xoang, trào ngược dạ dày - thực quản

- Sự hồi phục phế quản không thay đổi ở bệnh nhân đang điều trị kiểmsoát hoặc dùng SABA trong vòng 4 giờ hay LABA trong vòng 12 giờ gợi ý henkhông kiểm soát.

1.4 ĐÁP ỨNG VIÊM VÀ VAI TRÒ CỦA CYTOKINE TRONG KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN

1.4.1 Đáp ứng viêm trong hen phế quản

Viêm đường thở là cơ chế chủ yếu, quan trọng nhất trong bệnh sinh củaHPQ Khi đường thở tiếp xúc với các dị nguyên hoặc các yếu tố khởi phátbệnh, quá trình viêm xảy ra Đáp ứng viêm trong HPQ có sự tham gia của các

tế bào viêm và các trung gian hóa học (TGHH) viêm [32], [33]

- Các tế bào viêm: Có rất nhiều tế bào tham gia vào quá trình viêm củađường thở trong HPQ [1], [9], [10]:

+ Tế bào mast (mastocyte): có vai trò chủ yếu trong pha đáp ứng sớmcủa HPQ (đáp ứng tăng mẫn cảm typ I) Các TGHH viêm của tế bào mastgồmhistamin, tryptase, chymase, axít gluconidase, β-glucoronidasse, β-galactosidase, leukotriene C4, prostaglandin D2

+ Bạch cầu ái toan (E): Đây là tế bào có vai rò chủ yếu trong pha đápứng muộn và giai đoạn viêm mạn tính đường thở Các TGHH viêm gồmprotein cơ bản chủ yếu (major basic protein), eosinophil cationic protein,eosinophil peroxidase

+ Bạch cầu ưa kiềm (basophils): Có vai trò giúp tế bào mast trình diệnchức năng chính xác và tham gia vào cả hai pha đáp ứng viêm của HPQ CácTGHH viêm chủ yếu là: histamin, prostaglandin D2, trypsin leukotriene C4, D4

+ Tế bào lympho (lymphocyte): Trong HPQ tế bào lympho T (chủ yếu

là tế bào TCD4 và TCD8) đóng vai trò chủ đạo trong phản ứng viêm đườngthở Tế bào TCD4 chủ yếu sản xuất interleukin 2, interferon γ, β, yếu tố hoại

tử u α, yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt và đại thực bào dẫn đến hoạt hóađại thực bào, lympho T và ức chế tổng hợp IgE và duy trì viêm đường thở kéodài Tế bào TCD8 có vai trò ức chế các dị nguyên đặc hiệu, ức chế tổng hợpIgE [10]

+ Biểu mô phế quản: Là đích tấn công của quá trình viêm trong HPQ

và tổn thương biểu mô phế quản là yếu tố quan trọng làm khuếch đại quátrình viêm của đường thở Hiện nay, tế bào biểu mô phế quản được coi như làmột tế bào viêm trong quá trình viêm đường thở trong HPQ Khi bị tổnthương các tế bào biểu mô phế quản là nguồn giải phóng các TGHH viêm đadạng, phong phú: các cytokine, các chất hóa ứng động (chemokine), các yếu

tố tăng trưởng Biểu mô phế quản còn là nơi trình diện các thụ thể: các thụ thể

tự động (thụ thể β-adrenergic và protein hoạt mạch tổ chức kẽ…) và các thụthể cho các phân tử kết dính, neurotoxin, elastasse, metalloprotease [5]

+ Các tế bào khác: Đại thực bào, monocyte, tế bào đuôi gai cũng thamgia vào quá trình viêm đường thở trong HPQ

- Các trung gian hóa học viêm: Khi các tế bào viêm được hoạt hóa sẽgải phòng ra các TGHH làm khuếch đại quá trình viêm Có rất nhiều TGHHviêm trong đáp ứng viên ở bệnh nhân HPQ [9]

+ Histamin: Giải phóng từ các tế bào mast và bạch cầu ưu kiềm, tácdụng gây co thắt phế quản, tăng tính thấm thành mạch, tăng tiết nhày và cảmứng sản xuất các TGHH viêm khác

+ Các prostanoid: Có nguồn gốc từ các tế bào N, mono, lympho, E,mast, tiểu cầu và biểu mô phế quản Các TGHH lipid gồm có: leukotriene,prostaglandin, thromboxan, tác dụng gây co thắt phế quản, tăng tính thấmthành mạch, tăng tính đáp ứng phế quản và chiêu mộ các tế bào viêm vàođường thở

+ Các cytokine: Được giải phóng từ các tế bào viêm và có tác động lẫnnhau Trong HPQ các cytokine có vai trò chủ yếu là các interleukin được sảnxuất từ lympho Th2 Sự hoạt động của các cytokine tạo nên mạng cytokinetrong phản ứng viêm của HPQ

+ Bradykinin: Có nguồn gốc từ huyết tương và tổ chức, có tác dụng cothắt phế quản, tăng tiết nhày và hoạt hóa phospholipase A2

+ Các chất hóa ứng động (chemokine hoặc intercrine): Có nguồn gốc từcác tế bào viêm, bao gồm 2 họ; họ α-chemokine (interleukin 8, yếu tố tiểu cầu

4, β-thromboglobulin…) và họ β-chemokine (monocyte chemotactic protein

1, 2, 3; macrophage inhibitory protein β, 1γ…)

+ Yếu tố hoại tử u α (TNF-α): Sản xuất bởi đại thực bào, tế bào mast, E

và biểu mô phế quản, có vai trò quan trọng trong viêm mạn tính đường thở

+ Interferon γ (INFγ): Được sản xuất bởi tế bào Th1, có vai trò ức chếhoạt động của tế bào Th2, đối kháng với interleukin 4 và kích thích các tế bàokhác giải phóng các cytokine

+ Các TGHH khác: các gốc tự do (O2, OH), adenosin, endothelin, nitricoxide (NO), các protein cơ bản

- Quá trình viêm đường thở trong HPQ xảy ra 3 giai đoạn [33]:

+ Viêm cấp tính: Gồm pha đáp ứng sớm (xảy ra sau 5 - 15 phút saukích thích của dị nguyên) và pha đáp ứng muộn (xảy ra sau 6 - 12 giờ saukích thích của dị nguyên), kéo dài 60 phút đến 12 giờ với sự tham gia của các

tế bào E, Th2, N và đại thực bào, trong đó hoạt hóa tế bào E là quan trọngnhất Hậu quả của viêm cấp tính gây phù niêm mạc, co thắt cơ trơn phế quản,tăng giải phóng các TGHH viêm thứ phát và tăng tính đáp ứng của phế quản

+ Viêm mạn tính: Là hậu quả của quá trình viêm cấp tính kéo dài và táidiễn Quá trình viêm mạn tính liên quan tới tất cả các tế bào viêm trong đườngthở, nhưng chủ yếu là vai trò của các tế bào Th2, E và biểu mô phế quản Các

TGHH viêm chủ yếu là protein cơ bản chủ yếu, các protease, interleukin 2, 4,

5, interferon γ, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu leukotriene C4, các yếu tố tăng trưởng,các phân tử kết dính và các gốc tự do Hậu quả của viêm mạn tính: gây rối loạnquá trình chết theo chương trình (apopptosis) của các tế bào, tái tạo lại cấu trúcđường thở và tăng tính phản ứng phế quản bền vững [33]

+ Tái tạo lại cấu trúc đường thở: Là hiện tượng tổn thương và hồi phụclại đường thở bệnh nhân HPQ Quá trình này xảy ra ở mọi giai đoạn của bệnh

và tiến triển từ từ tuỳ theo từng bệnh nhân Đặc điểm tái tạo lại cấu trúcđường thở: dày thành phế quản, dày màng nền, xơ hoá dưới biểu mô, tăngkhối cơ trơn đường thở, tăng tiết nhày đường thở, biến đổi mạch máu củađường thở [5]

1.4.2 Vai trò của một số cytokine trong kiểm soát hen phế quản

Các cytokine có vai trò chủ đạo trong đáp ứng viêm của HPQ Sự thayđổi của các cytokine phản ánh kiểu hình viêm, diễn biến của bệnh cùng nhưđánh giá đáp ứng điều trị đặc biệt là điều trị kháng viêm (corticosteroid) vàđiều trị đích phân tử (kháng IL, kháng TNF-α…) Theo Martinovic M (2013)cytokines đóng vai trò quan trọng trong việc điều phối viêm ở HPQ bằng cáchtuyển mộ, hoạt hóa và thúc đẩy sự tồn tại của nhiều tế bào viêm ở đường hôhấp Hiện nay hơn 50 cytokine đã được xác định tham gia đáp ứng viêm trongHPQ, bao gồm các lymphokine, các cytokine tiền viêm, các cytokin khángviêm, các yếu tố tăng trưởng và các chemokine [9]

Các cytokine chủ đạo tham gia vào quá trình viêm trong HPQ bao gồmcác cytokine được sản xuất từ lymphocyte Th2 như IL-4, IL-5, IL-13 [10].Cùng với các cytokine này TNF-α cũng là cytokine tiền viêm quan trọngtrong HPQ: khuếch đại quá trình viêm, tăng đáp ứng phế quản và liên quanđến tiến triển của bệnh (tái tạo lại đường thở trong HPQ) Hiện nay cáccytokine này đang được tập chung nghiên cứu, đặc biệt là nghiên cứu các

thuốc kháng lại chúng trong điều trị HPQ khó trị hay HPQ nặng, không kiểmsoát được [34].

Sơ đồ 1.1 Vai trò của cytokine trong đáp ứng viêm ở hen phế quản

*Nguồn: Theo Bagnasco D Và CS (2016) [34]

1.4.2.1 Vai trò của IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α trong hen phế quản

- Interleukin-4

+ Cấu trúc và đặc tính sinh học phân tử: IL-4 là porotein có trọng lượngphân tử khoảng 15,4 kDa IL-4 điều hoà sự biểu hiện thụ thể của chúng (IL-4R) trên các tế bào lympho T, B và các tế bào lympho T3, bạch cầu đơn nhân.Ngược lại trong các lympho bào B, IL-4 gây ra tăng nồng độ ion Ca2+phosphoran và inozytol trong bào tương và tổng hợp kéo dài AMP vòng [36]

+ Nguồn gốc: IL-4 được sản xuất từ tế bào tuyến ức, tế bào lympho Ttrưởng thành, một số tế bào lympho B, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm và tếbào TCD4, tế bào tuỷ xương [37], [38]

Hoạt hóa đại thực bào Tăng sinh Fibroblast Tăng sinh cơ trơn Tăng sản tế bào Globlet

Dị nguyên

+ Vai trò: IL-4 là cytokine chính liên quan đến sinh bệnh học phản ứng

dị ứng, cũng như ảnh hưởng đến thay đổi viêm cấp tính trong HPQ IL-4 gâykích thích tế bào sản xuất chất nhầy và nguyên bào sợi, dẫn đến quá trình tái lạiđường thở trong HPQ [37] IL-4 và IL-13 có vai trò phối hợp quan trọng trong

cơ chế bệnh sinh của HPQ: Vatrella A và CS (2014) cho rằng, sự tương tác củaIL-4 và IL-13 thông qua phức hợp màng IL-4Rα/IL-13Rα1 kích thích proteinkinase tyrosine, Janus kinase ½ và tyrosine kinase 2 và liên quan với chuỗi thụthể IL-4/IL-13 dẫn đến những thay đổi về cấu trúc và viêm điển hình trongHPQ [39]

- Interleukin-5

+ Cấu trúc và đặc tính sinh học phân tử: IL-5 có trọng lượng phân tử30-40kDa, gen IL- 5 chứa 4 exon và 3 intron và có số lượng acid amin dạngtiền thân là 134 acid amin, dạng trưởng thanh là 115 acid amin [36], [38].Hoạt tính sinh học của IL-5 bao gồm biệt hoá các tiền tế bào, hoạt hoá chúng

và giải phóng protein từ các hạt; Kích thích bài tiết IgA, IgM qua lympho B;Kích thích giải phóng histamin, bài tiết leukotrien C4 qua tế bào bạch cầu ưakiềm [36]

+ Nguồn gốc: IL-5 được sản xuất chủ yếu từ lympho T hỗ trợ hoạt hoá,lympho bào B bị biến hình và bạch cầu ưa acid [36]

+ Vai trò: IL- 5 tham gia chủ yếu vào sản xuất, biệt hóa, trưởng thành

và hoạt hóa bạch cầu E [37] Kips J.C (2001) cho thấy có sự gia tăng nồng độIL-5mRNA và protein trong niêm mạc đường thở ở bệnh nhân HPQ Sự hiệndiện của IL-5mRNA cho thấy có sự tương quan với tình trạng nặng của HPQ[37] IL-5 đóng một vai trò rất quan trọng trong việc phát triển và bài tiết bạchcầu E từ tủy xương và kéo dài thời sống của chúng thông qua sự ức chế quátrình chết tế bào theo chương trình [40]

- Interleukin-13

+ Cấu trúc và đặc điểm sinh học phân tử: IL-13 có khối lượng phân tử13kDa và gấp thành 4 bó xoắn alpha là A, B, C, D IL-13 truyền tín hiệuthông qua một thụ thể chung với IL-4, đó là phức hợp thụ thể heterodimergồm thụ thể alpha IL-4 (IL-4Rα) và thụ thể alpha1 IL-13 (IL-13Rα1) [41]

+ Nguồn gốc: IL-13 được sản xuất bởi các tế bào lympho T, tế bào TCD4,TCD8, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm, bạch cầu E [41], [42]

+ Vai trò: IL-13 có vai trò tăng trưởng tế bào nội mô phế quản, tế bàochế nhầy, gây tắc nghẽn đường thở [41] IL-13 cũng có tác động trực tiếp nênchức năng cơ trơn đường hô hấp bằng cách tăng cường tác dụng acetylcholine,kích hoạt nguyên bào sợi cơ và tham gia vào lắng đọng chất nền ngoại bào, dẫnđến dày màng nền và góp phần tái tạo lại đường hô hấp [41]

- Yếu tố hoại tử u-α (TNF-α)

+ Cấu trúc và đặc điểm sinh học phân tử: TNF-α là một polypeptid cótrọng lượng phân tử 17kDa, có ở dạng dimer, trimer, hoặc pentamer bao gồm

157 acid amin [36], [38] Phản ứng sinh học của TNF-α thông qua thụ thể loại

I (TNFR1; p55 hoặc CD120a ) hoặc thụ thể loại II (TNFR2; p75 hoặc thụ thểCD120b ) Hai thụ thể này có trên bề mặt của tế bào B và tế bào T [43]

+ Nguồn gốc: TNF-α được tiết ra chủ yếu là các đại thực bào, tế bàođơn nhân, tế bào đuôi gai, tế bào lympho B, tế bào TCD4+, bạch cầu N, tế bàomast và bạch cầu E, nguyên bào sợi, tế bào biểu mô và tế bào cơ trơn [36],[38], [43]

+ Vai trò: TNF-α đóng một vai trò quan trọng trong cơ viêm của HPQ,làm tăng đáp ứng của phế quản và tái tạo lại đường thở TNF-α còn đóng vaitrò khuếch đại viêm đường thở thông qua kích hoạt các yếu tố phiên mã nhưNF-κB (yếu tố hạt nhân κB) và AP-1 [38], [43]

1.4.2.2 Điều trị kháng IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α trong hen phế quản