Nghiên cứu điều trị phối hợp cisplatin liều thấp hàng tuần và xạ trị điều biến liều cho ung thư vòm họng giai đoạn IIB-IVA

Năm 1998 thử nghiệm lâm sàng 0099tại bắc Mỹ [10] đã đưa ra kết quả nghiên cứu pha III hóa xạ trị đồng thời vào ngày 1, 22, 43 của đợt xạ trị kèm theo hóa chất bổ trợ cho bệnh nhân BN UTV

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô vòm họng (UTVH) là một trong 10 loại ung thư (UT) thường gặp nhất và chiếm tỷ lệ cao nhất trong các ung thư đầu cổ ở Việt nam [1] Vòm họng nằm khuất sau các cơ quan khá nhạy cảm như mắt, mũi, tai, tuyến mang tai, não, liên quan trực tiếp với nền sọ và một số dây thần kinh sọ não nên xạ trị là phương pháp điều trị chính Xạ trị UTVH bằng kỹ thuật xạ trị thông thường (2D; 3D) tuy có kiểm soát được khối u nguyên phát nhưng thường gây ra các biến chứng muộn như: giảm thính lực, hoại tử xương hàm, cứng hàm, nghiêm trọng hơn là các tổn thương viêm não và các dây thần kinh sọ não, hoại tử thùy thái dương và đặc biệt là khô miệng do viêm teo các tuyến nước bọt và tổn thương niêm mạc vùng họng miệng không hồi phục, các tổn thương teo và xơ các tổ chức dưới da Theo thời gian, các biến chứng muộn của xạ trị sẽ xuất hiện tỷ lệ thuận với thời gian sốngthêm của người bệnh

Xạ trị bằng kỹ thuật điều biến liều (Intensity Modulated Radiation Therapy -IMRT) là sự tối ưu liều xạ vào từng vùng thể tích theo chỉ định điều trị, thông tin rất rõ ràng về liều lượng xạ trị mà mỗi vùng thể tích nhận được Thể tích của các cơ quan liền kề được tối ưu hóa sao cho liều xạ nhận được thấp ở mức mà cơ quan này

có thể hồi phục được IMRT có giá trị đặc biệt trong bảo vệ tuyến nước bọt mang tai, liều xạ tối đa để tuyến nước bọt nhận được có thể hồi phục được là 30 Gray (Gy), nhưng xạ trị thông thường thì liều vào tuyến nước bọt mang tai lên đến 50-60

Gy, trong khi xạ trị IMRT tuyến nước bọt nhận được chỉ vào khoảng 21-26 Gy sau khi đã được tối ưu hóa liều xạ, do vậy mà tuyến nước bọt có thể phục hồi sau khi xạtrị [2],[3],[4],[5],[6],[7],[8],[9]

Do UTVH khá nhạy cảm với xạ trị và hóa chất nên đã có nhiều nghiên cứu phối hợp điều trị hóa xạ trị đã được thực hiện Năm 1998 thử nghiệm lâm sàng 0099tại bắc Mỹ [10] đã đưa ra kết quả nghiên cứu pha III hóa xạ trị đồng thời vào ngày

1, 22, 43 của đợt xạ trị kèm theo hóa chất bổ trợ cho bệnh nhân (BN) UTVH giai đoạn III- IV và đã trở thành phác đồ điều trị thường qui, tuy kết quả của nghiên cứu này cải thiện thời gian sống thêm của BN nhưng tỷ lệ hoàn thành đủ theo phác đồ của điều trị không được như mong đợi và phải gián đoạn điều trị nhiều do độc tính

của hóa chất cộng hưởng với xạ trị Sau đó một số tác giả ở Hồng Kông, Thượng hải và Singapo cũng tiến hành áp dụng điều trị UTVH với nhiều thử nghiệm lâm sàng phối hợp hóa xạ trị với các phác đồ khác nhau, với số lượng BN rất lớn được theo dõi trong thời gian dài, các tác giả thấy rằng tuy độc tính của điều trị tăng đáng

kể song tỉ lệ sống thêm của nhóm hóa xạ trị vượt trội so với xạ trị đơn thuần và trong đó nhóm hóa xạ trị với cisplatin liều thấp hàng tuần giảm đáng kể các độc tínhcấp [6],[10],[11],[12],[13]

Hơn nữa, típ mô bệnh học của UTVH tại các nước Đông nam Á cũng khác biệt nhiều so với BN ở Âu Mỹ, và thể trạng cũng như điều kiện sống cũng không giống họ Từ 2005 đến nay, Bệnh viện K đã tiến hành điều trị cho một số BN

UTVH giai đoạn III- IV(N2-3,M0) theo phác đồ hóa xạ đồng thời với cisplatin liều thấp hàng tuần trong 6 tuần xạ trị (3D) kèm hóa chất bổ trợ sau (thử nghiệm lâm sàng pha II - hợp tác với Diễn đàn hợp tác hạt nhân châu Á- Forum for Nuclear Cooperation in Asia) Kết quả cho thấy: Độc tính cấp của phác đồ thấp, tỷ lệ thực hiện phác đồ cao hơn và đáp ứng điều trị khá tốt [14],[15],[16],[17]

Tại Bệnh viện K, từ năm 2014 các thế hệ máy gia tốc chuẩn đa lá (Multileaf Colimator- MLC) mới đã được triển khai thêm, do đó các kỹ thuật xạ trị đặc biệt tiên tiến nhất đang được đưa vào điều trị cho BN UT, trong đó có kỹ thuật IMRT, đây là món quà vô giá cho BN UT nói chung và BN UTVH nói riêng, góp phần nâng cao chấtlượng khám chữa bệnh, làm tăng sự hài lòng của người bệnh Qua bước đầu triển khai

kỹ thuật điều trị IMRT kết hợp với hóa chất Cisplatin liều thấp hàng tuần kèm theo hóa trị bổ trợ cho BN UTVH tại Bệnh viện K chúng tôi nhận thấy: các biến chứng cấp, mạn

do xạ trị giảm đáng kể, đáp ứng điều trị khá tốt Bên cạnh đó, thì cho đến nay tại Việt Nam chưa có một công trình nghiên cứu nào đánh giá một cách toàn diện lợi ích cũng như độc tính giữa hóa-xạ trị đồng thời bằng IMRT và cisplatin liều thấp hàng tuần cho

các UTVH giai đoạn II-IV(N1,2) Vì lý do đó: “Nghiên cứu điều trị phối hợp

cisplatin liều thấp hàng tuần và xạ trị điều biến liều cho ung thư vòm họng giai đoạn IIB-IVA” được tiến hành với mục tiêu:

1 Đánh giá đáp ứng và độc tính của phác đồ điều trị.

2 Đánh giá thời gian sống thêm, tái phát và di căn của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 SƠ LƯỢC VỀ GIẢI PHẪU

1.1.1 Giải phẫu vòm mũi họng

Hình 1.1: Thiết đồ đứng dọc qua vòm mũi họng [18]

- Vòm họng là một khoang mở nằm ngay dưới nền sọ, phía sau hốc mũi.Chiềurộng có kích thước 4-5,5 cm, chiều trước sau 2,5-3,5 cm và chiều cao là 4 cm

- Phía trước vòm họng thông với hốc mũi qua cửa mũi sau Liên quan phía trước với hốc mũi, hố mắt , xoang hàm và xoang sàng

- Thành sau nằm ngang với mức của hai đốt sống cổ đầu tiên và liên tiếp với nóc vòm, vùng này có một đám nang kín tổ chức bạch huyết gọi là tuyến hạnh nhân hầu nằm dưới niêm mạc

- Thành trên (nóc vòm) hơi cong úp xuống tương đương với thân xương chẩm

và mỏm nền xương bướm

- Thành bên có lỗ vòi Eustachian thông với tai giữa, xung quanh có nhiều mô bạch huyết gọi là hạnh nhân vòi, phía sau là hố Rosenmuller (đây là nơi hay xuất hiện các khối u vòm họng).

- Thành dưới hở được tạo bởi mặt trên của khẩu cái mềm, trải rộng từ bờ sau của xương vòm miệng đến bờ tự do của khẩu cái mềm [19],[20]

1.1.2 Dẫn lưu bạch huyết của vòm

Hình 1.2: Dẫn lưu bạch huyết của vùng đầu cổ và 6 nhóm hạch theo phân loại

của Robbins [21]

Những hiểu biết về giải phẫu của hệ hạch cổ đã góp phần quan trọng trong

việc điều trị các bệnh ung thư vùng đầu mặt cổ Từ vòm họng, dẫn lưu bạch huyết

sẽ đổ về 3 nhóm hạch bạch huyết chính: chuỗi hạch bạch huyết tĩnh mạch cảnh, chuỗi hạch cổ sau (nhóm hạch gai) và chuỗi hạch sau hầu Do dẫn lưu bạch huyết phong phú nên UTVH thường rất sớm di căn hạch và thường là hạch 2 bên Hạch cổgồm các chuỗi: dưới cằm, dưới hàm, cổ trước, cổ bên Có khoảng 200 hạch chạy song song với tĩnh mạch cảnh, thần kinh giao cảm và động mạch cảnh chia thành 5 nhóm: dưới cằm, dưới hàm, dãy cảnh, nhóm gai và thượng đòn Đặc biệt là nhóm hạch nằm giữa cơ nhị thân và thân giáp lưỡi mặt, ở đây có hạch Kuttner được coi là một hạch chính Các mạng lưới bạch huyết vùng sau họng, vùng vòm mũi họng,

amidan, dưới cằm, dưới hàm đều đổ về dãy cảnh trong Nhóm gai tiếp nhận bạch mạch của các hạch dưới cơ nhị thân, hạch chẩm đổ vào dãy cổ ngang Nhóm hạch thượng đòn cũng liên quan đến dẫn lưu bạch huyết của các khối u vùng đầu mặt cổ Theo Dauod, do mạng lưới hệ bạch huyết phong phú nên di căn hạch trong UTVH rất sớm đặc biệt là đối với thể ung thư biểu mô không biệt hóa Có tới 90% bệnh nhân có di căn hạch tại thời điểm chẩn đoán trong đó có 60-80% trường hợp hạch

to, khoảng 40-50% trường hợp có di căn hạch cổ cả hai bên [22]

1.2 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

UTVH là loại ung thư xuất phát từ lớp biểu mô của vòm họng, là loại ung thư có những đặc điểm riêng về dịch tễ học so với các loại ung thư đầu cổ khác bao gồm sự khác biệt về tỉ lệ xuất hiện theo vùng địa lý, chủng tộc và yếu tố gia đình

và tăng dần theo tuổi Theo Parkin và cs [23], UTVH có thể gặp ở nhiều quốc gia khác nhau Tuy nhiên, tỉ lệ thường ít hơn 1/100.000 dân ở hầu hết các vùng miền trên thế giới Dựa trên tỉ lệ của UTVH, người ta phân chia các vùng địa lý thành những vùng có tỉ lệ cao, trung bình và thấp Những vùng có tỉ lệ UTVH cao tập trung ở miền Nam Trung Quốc và Hong Kong Trong đó Quảng Đông là vùng có tỉ

lệ cao nhất thế giới, thay đổi từ 20-50/100.000 ở nam giới Theo số liệu của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế, hàng năm trên toàn thế giới có khoảng 80.000 ca mới và 50.000 ca tử vong, riêng Trung Quốc đã chiếm đến 40% trong số này Những vùng có tỉ lệ UTVH ở mức trung bình bao gồm các nước Đông Nam Á như Malaysia, Thái Lan, Singapore, Philipines, Việt Nam…, người Eskimos ở vùng Bắc

cực, dân một số nước Bắc Phi và Trung đông Vùng chiếm tỉ lệ UTVH thấp là các nước ở Bắc Mỹ và châu Âu [24],[25].

Hình 1.3: Tỉ lệ UTVH ở Đông nam Á[24]

Hình 1.4: Tỉ lệ mắc ung thư tại Việt nam[24]

Theo ghi nhận UT ở Hà nội, UTVH đứng đầu trong các loại ung thư vùng đầu mặt cổ và đứng thứ 7 trong các loại ung thư nói chung, tỷ lệ mắc bệnh ở nam là

8,5/100.000 dân/ năm, tỷ lệ mắc ở nữ là 4,3/100.000 dân Theo ghi nhận của IARC

2012 tỷ lệ mắc UTVH ở Việt nam là 7,7/100.000 dân ở nam giới, còn nữ giới là 3,4/100.000 dân Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi nhưng chiếm nhiều nhất là độ tuổi lao động từ 40-50 tuổi tỷ lệ nam/nữ là 2,26 [1], [24],[26],[27],[28]

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ

* Yếu tố môi trường

Nghề nghiệp tiếp xúc với khói bụi, môi trường kém thông khí, hóa chất và nhất là các hydrocacbon thơm là một trong những yếu tố nguy cơ cao mắc bệnh UTVH Credit và Ho đã nêu lên mối liên quan giữa ăn nhiều cá muối và các loại thứ

ăn được bảo quản bằng muối như dưa muối, trứng muối, các loại củ muối từ khi cònnhỏ sẽ dẫn tới tăng nguy cơ mắc UTVH, có tới 90% số bệnh nhân UTVH ở Hông Kông có tiền sử ăn nhiều cá muối Chất N-nitrosodimethylamine có trong cá muối

là chất gây ung thư đường hô hấp trên ở chuột [19],[29]

Người Trung Quốc sinh sống ở Mỹ thế hệ thứ hai được sinh ra ở Mỹ có tỷ lệmắc UTVH thấp hơn so với được sinh ra ở châu Á, người California da trắng được sinh ra ở Đông nam Á có nguy cơ mắc bệnh cao hơn những người được sinh ra ở

Mỹ Dickson và Flores báo cáo 134 BN cho thấy tỷ lệ mắc của những người Trung Quốc được sinh ra ở phương Đông là 20,5/100.000 dân/năm, so với 1,32/100.000 dân/năm ở người Trung Quốc được sinh ra ở Canada [30]

Rượu và thuốc lá cũng được xem như là các yếu tố nguy cơ gây mắc bệnh này

* Yếu tố sinh học

Vi rút Epstein-Barr(EBV) là một trong những nguyên nhân quan trọng nhất của UTVH [31],[32],[33] EBV là virút thuộc nhóm Herpes virút, được Epstein pháthiện lần đầu tiên vào năm 1964 EBV là virút DNA, được cấu tạo bởi 1 chuỗi xoắn kép polynucleotide có trọng lượng phân tử 108 daltons, mã hóa cho khoảng 100 acid amin khác nhau EBV có thể gặp ở người khỏe mạnh bình thường (> 90% dân số), và chúng xuất hiện chủ yếu trong dịch tiết của niêm mạc vùng khẩu hầu Mối liên quan giữa EBV và ung thư được đề cập lần đầu tiên vào năm 1964 khi Epstein

nhận thấy có sự hiện diện của EBV trong các tế bào lymphô B của bệnh nhân bị u lympho Burkitt Người ta thấy trong bệnh Hodgkin có hơn 50% bệnh nhân được phát hiện có EBV trong tế bào Reed-Sternberg Theo Epstein, vai trò gây bệnh của EBV đối với UTVH được nêu lên bởi Odd và cộng sự vào năm 1966 Odd nhận thấy nồng độ kháng thể kháng EBV trong huyết thanh tăng cao ở nhiều bệnh nhân UTVH Tuy nhiên, chỉ vào khoảng những năm của thập niên 90, với sự tiến bộ của miễn dịch học và sinh học phân tử người ta mới có thể làm sáng tỏ mối liên quan này [32],[33] Người ta phát hiện EBV có mặt trong cả 3 typ tế bào UTVH : ung thưbiểu mô tế bào gai sừng hóa, không sừng hóa và kém biệt hóa Tuy nhiên, theo Chan số phiên bản DNA của EBV đo được ở ung thư biểu mô tế bào gai sừng hóa thấp hơn rất nhiều so với loại không sừng hóa và kém biệt hóa Những nghiên cứu sau này cũng cho thấy ít phát hiện được DNA của EBV ở bệnh nhân UTVH typ 1 Muroko và cộng sự dùng phương pháp PCR để đo DNA trong tế bào UTVH thì không phát hiện trường hợp ung thư biểu mô tế bào gai sừng hóa nào có DNA của EBV, trong khi đó ở bệnh nhân có loại mô học không sừng hóa và kém biệt hóa thì

tỷ lệ dương tính lên tới 97-100% [34] Mặt khác, người ta cũng nhận thấy sự gia tăng nồng độ kháng thể kháng thành phần kháng nguyên vỏ của EBV (Viral Capsid Antigen -VCA) và thành phần DNAse của EBV được xem là yếu tố dự báo nguy cơmắc bệnh UTVH Nghiên cứu của Chien [35] và cs vào năm 2003 cho thấy nếu có

sự gia tăng của 02 loại kháng thể này thì khả năng dự báo nguy cơ mắc bệnh UTVH

có thể tăng gấp 32,8 lần (p= 95%) Vào năm 2007, Jin và cs [36] cũng báo cáo cho thấy giai đoạn cửa sổ từ lúc phát hiện có phản ứng huyết thanh dương tính với 02 loại kháng thể này đến lúc phát bệnh UTVH là 03 năm Theo Friborg [37], nhiều yếu tố có thể gây kích hoạt EBV, như các tác nhân sinh ung trong môi trường, khói thuốc lá hoặc tình trạng suy giảm miễn dịch Vai trò của EBV vẫn còn đang được nghiên cứu vì mặc dù có đến hơn 90% dân số trên thế giới nhiễm EBV nhưng UTVH chỉ xuất hiện với tần suất cao ở một số vùng nhất định [32],[33],[38],[39]

* Yếu tố di truyền

Một số nghiên cứu về di truyền học gần đây cho thấy tỷ lệ mắc UTVH ở những người mà trong gia đình họ có người mắc bệnh này thì cao hơn bình thường

Các nghiên cứu này cho thấy có sự liên quan đột biến gen ức chế u nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 13 ở những bệnh nhân UTVH người Trung Quốc [26].

1.3 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÒM HỌNG

Chẩn đoán sớm đem lại kết quả thuận lợi trong điều trị bệnh nhân UTVH Mặc dù gần đây có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán ung thư vòm như nội soi, các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh và chẩn đoán huyết thanh hiện đại nhưng chỉ khoảng 10% bệnh nhân UTV được phát hiện ở giai đoạn sớm [15]

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh cảnh lâm sàng của UTVH biểu hiện dưới 5 thể sau:

- Thể hạch: Theo đa số các tác giả, hạch là triệu chứng thường gặp ở giai đoạn toàn phát nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy hạch thường là triệu chứng đầu tiên của bệnh, ban đầu hạch nhỏ không đau dễ bị bỏ qua, có thể ở một bên hoặc hai bên cổ Trong thời kỳ toàn phát, hạch là triệu chứng thường gặp nhất ở các thể, chiếm tới 90%

- Thể thần kinh thường gặp ở những thể UTVH lan lên nền sọ và gây tổn thương các dây thần kinh sọ

- Thể chảy máu: Với các triệu chứng thường gặp là chảy máu mũi hoặc khạc đờm lẫn máu do máu chảy từ khối u qua thành họng sau xuống miệng hoặc máu chảy qua cửa mũi trước

- Thể tai: Thường có biểu hiện là ù tai, nghe kém, chảy mủ tai Thể bệnh này thường kết hợp với các thể bệnh khác

- Thể mũi: Với các triệu chứng như tắc mũi, chảy nước mũi, ngửi kém hay không ngửi thấy, nguyên nhân là do khói u vòm che lấp hoặc lan rộng đến cửa mũi sau Thể này ít khi xuất hiện đơn thuần mà thường phối hợp với các thể bệnh khác [16],[40],[41],[42],[43]

* Các dấu hiệu sớm:

Các dấu hiệu sớm thường nghèo nàn, bệnh nhân thường không để ý và hay nhầm lẫn với các bệnh về mũi xoang, ngay cả các cở sở y tế cũng hay bị nhầm lẫn

và bỏ qua Các dấu hiệu sớm bao gồm đau đầu thoáng qua, ngạt mũi thoáng qua, chảy máu mũi không thường xuyên, ù tai thoáng qua một bên, có thể như tiêng ve kêu Đáng chú ý là các triệu chứng thường xảy ra ở một bên, đây chính là đặc điểm quan trọng giúp các thày thuốc lâm sàng chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác.

Có thể xuất hiện hạch cổ ngay từ đầu, thường ở góc hàm, hạch nhỏ, không đau

và không ảnh hưởng đến sinh hoạt bình thường Thường là bệnh nhân không biết hoặc nếu biết thì cũng không cho là cần phải kiểm tra Nhiều trường hợp chưa tìm thấy u nguyên phát nhưng đã có hạch vì vậy nhiều bệnh nhân đã được chẩn đoán UTVH thông qua việc chẩn đoán hạch

Các dấu hiệu này rất rễ bị bỏ qua nếu không được khám xét một cách kĩ lưỡng

ở cơ sở khám bệnh chuyên khoa Nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời thì bệnh sẽ tiếp tục tiến triển sang giai đoạn muộn hơn

* Các dấu hiệu muộn:

Thường có sau 3-6 tháng kể từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên, thường là dokhối u phát triển tại chỗ và xâm lấn gây ra

- Triệu chứng hạch cổ: Phổ biến nhất là vị trí hạch cổ cao, đặc biệt là hạch cổ sau trên (hạch cơ nhị thân) Di căn hạch có thể sớm lan đến hạch sau hầu Hạch có thể xuất hiện ở một hoặc cả hai bên cổ, có thể nhầm với viêm tuyến mang tai cùng bên hay đối bên với u nguyên phát hoặc cả hai bên Trong UTVH, 85-90% di căn hạch cổ cùng bên và khoảng 50% di căn hạch cổ 02 bên Hiếm khi thấy di căn đơn độc hạch cổ đối bên Hạch sau hầu được xem là vị trí di căn hạch đầu tiên trong UTVH, tuy nhiên không thể phát hiện qua thăm khám lâm sàng do vị trí hạch nằm ởsâu Vị trí di căn hạch rất thường gặp là hạch cổ nhóm II và nhóm V Những bệnh nhân có di căn hạch rất lớn thì hạch có thể được phát hiện ở những vị trí ít gặp như vùng dưới hàm và vùng chẩm Di căn hạch trung thất có thể gặp nhưng rất hiếm

- Triệu chứng của mũi: Ngạt tắc mũi, chảy máu mũi, hay xì ra nhày lẫn máu do

u lớn gây bít tắc hoặc do hoại tử u

- Triệu chứng của tai: Phổ biến nhất là mất nghe một bên do u làm tắc vòi Eustachien dẫn tới viêm tai thanh dịch Sự mất chức năng của vòi Eustachien có thể

là kết quả của sự xâm lấn các cơ nuốt hoặc liệt các cơ mở họng

- Triệu chứng của mắt: Ở giai đoạn muộn khi u xâm lấn rộng sẽ gây chèn ép, tổn thương dây thần kinh chi phối vận động mắt làm bệnh nhân lác, xụp mi, nhìn đôi, giảm hoặc mất thị lực hoặc mắt bị đẩy lồi ra trước (do liệt các dây thần kinh sọ

II ,III, IV, VI)

- Triệu chứng thần kinh: Do liệt các dây thần kinh sọ, có thể đơn độc hoặc kết hợp tổn thương nhiều dây đồng thời khi khi u ở giai đoạn lan tràn, khi xâm lấn nền

sọ tầng trước nơi có vị trí xuất phát của dây I, II Nền sọ tầng giữa liên quan đến các dây thần kinh sọ từ III đến VIII và tầng dưới liên quan đến dây IX, X, XI, XII.+ Hội chứng đá bướm (Jacod ): Liệt dây VI, V, IV, III và cuối cùng là liệt dây II.+ Hội chứng khe bướm: Liệt dây II,IV,V,VI

+ Hội chứng xoang tĩnh mạch xoang: Liệt các dây III,IV,V,VI và lồi mắt.+ Hội chứng đỉnh hố mắt: Liệt dây II, III, IV, V, VI

Sự lan tràn hạch cổ, nhất là hạch Kuttner và hạch sát vịnh cảnh có thể gây ra các hội chứng:

+ Hội chứng lỗ rách sau Vernet: Liệt dây IX,X,XI

+ Hội chứng lồi cầu lỗ rách sau: liệt IX,X,XI và XII

+ Hội chứng Villaret: Liệt IX,X,XI,XII và thần kinh giao cảm cổ

+ Hội chứng Garcin: Liệt toàn bộ 12 dây thần kinh sọ cùng bên có u [6],[11],[28],[43]

Sự phát triển của khối u:

Khối u vòm họng không được phát hiện sớm để điều trị kịp thời sẽ phát triển

tự nhiên theo các hướng liên quan với vị trí giải phẫu của vòm họng

+ Phát triển ra phía trước: Thông thường trong thể này khối u ở bờ trên cửa mũi sau Thường tắc mũi xuất hiện trước, nói giọng mũi, soi cửa mũi trước thấy u sùi dễ chảy máu, u đẩy ra phía trước có thể gây lồi mắt

+ Phát triển ra phía sau: Khối u có thể xâm lấn vào đốt sống cổ C1-2 làm cứng gáy, không quay được đầu, không cúi được đầu, bệnh cảnh giống như lao đốt sống cổ.+ Phát triển xuống phía dưới: Khối u lan về phía họng miệng, có thể nhìn thấy khối u khi vén nhẹ màn hầu lên Chúng ta hay gặp hội chứng Trotter gồm có: đau dây thần kinh hàm dưới, khít hàm, điếc tai do tổn thương tai giữa, và liệt màn hầu gây lệch sang 1 bên do sự thâm nhiễm của tế bào khối u trực tiếp vào khoang hầu.+ U phát triển ra phía ngoài: Khối u có thể chui qua lỗ bướm khẩu cái và xâm nhập hố chân bướm hàm gây ra tổn thương dây thần kinh hàm trên và khít hàm do tổn thương cơ nhai Khối u có thể phát triển dọc theo vòi nhĩ gây ra viêm tai giữa hoặc xâm nhập hòm nhĩ và lan ra ống tai ngoài.

+ U Phát triển lên trên: Khối u có thể phát triển trực tiếp theo đường xương, đi

từ nóc vòm vào xoang bướm, vào mỏm xương đá, vào mỏm nền xương chẩm, vào cánh lớn xương bướm Khối u có thể xâm lấn vào các dây thần kinh gây ra các hội chứng liệt thần kinh [40],[41],[44],[45]

1.3.2 Khám lâm sàng

- Khám toàn thân đánh giá tình trạng chung

- Khám phát hiện hạch cổ di căn

- Khám phát hiện các hội chứng tổn thương các dây thần kinh sọ

- Soi vòm họng gián tiếp qua gương

- Nội soi vòm bằng ống soi mềm

- Soi vòm họng bằng ống cứng: Nội soi phóng đại bằng ống cứng có thể quan sát được khối u đồng thời sinh thiết làm mô bệnh học, còn có thể được thu và phóngđại trên màn hình để cùng hội chẩn, thảo luận và học tập

- Sinh thiết: Sinh thiết khối u vòm là cần thiết để chẩn đoán xác định UTVH Với đặc điểm vòm họng nằm ở vị trí sâu, các tổn thương ở dạng u sùi, hoại tử hay ởdạng thâm nhiễm nên sinh thiết có thể phải làm nhiều lần mới có kết quả mô bệnh học dương tính

1.3.3 Chẩn đoán cận lâm sàng

1.3.3.1 Chẩn đoán hình ảnh

Vai trò chính của chẩn đoán hình ảnh đối với UTVH là xác định chính xác sự lan rộng của u nguyên phát Điều này là rất quan trọng vì UTVH điều trị chủ yếu bằng xạ trị và trường chiếu xạ phải bao gồm toàn bộ khối u nguyên phát và hạch bạch huyết vùng có thể di căn Ngoài ra chẩn đoán hình ảnh có vai trò quan trọng trong chẩn đoán đối với thể dưới niêm mà nội soi không thể phát hiện được

+ Chụp XQ qui ước:

- Thường sử dụng 2 tư thế chụp là tư thế Blondeau và Hirtz có ý nghĩa định hướng tổn thương

- Chup XQ phổi phát hiện di căn phổi

+ Siêu âm: Siêu âm ổ bụng tìm u di căn, Siêu âm vùng cổ để phát hiện các tổnthương hạch vùng cổ và hướng dẫn chọc dò sinh thiết hạch

+ Chụp MRI: Hình ảnh của UTVH trên phim chụp MRI: Trên T1 khối u thường giảm tín hiệu và nếu tín hiệu tăng thì thường không đồng nhất Tổn thương giữa các phần mềm khác nhau của khối u có thể nhận thấy trên T1 Trên T2 các khối u thường hơi tăng tín hiệu (phù nề), đối quang mạnh với tổ chức mỡ lân cận (mô mỡ tăng tín hiệu mạnh)

+ Chụp CT: có thể xác định chính xác hình ảnh khối u vòm họng: kích thước,

vị trí, sự lan rộng của khối u và tổn thương hạch vùng, nó đặc biệt có giá trị khi đánh giá tổn thương xương nền sọ Chụp CT góp phần quan trọng trong đánh giá giai đoạn bệnh, tiên lượng, giúp bác sĩ xạ trị lập kế hoạch trị xạ và theo dõi sau điều trị [46]

+ Chụp SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography: Chụp cắt lớp bằng bức xạ đơn photon) phát hiện di căn xương

+ PET/CT: góp phần nâng cao chất lượng chẩn đoán và điều trị ung thư; đặc biệt là đánh giá được đáp ứng của bệnh sau mỗi đợt điều trị, giúp các nhà xạ trị lựa chọn các thể tích cần tia một cách tối ưu đảm bảo hiệu quả điều trị cao nhất cho bệnh nhân [46]

1.3.3.3 Chẩn đoán Giải phẫu bệnh- tế bào UTVH

Năm 1978, dựa trên mức độ biệt hóa của tế bào, Tổ chức y tế thế giới (WHO)

đã chia UTVH thành 3 nhóm mô học khác nhau:

- Carcinôm tế bào gai sừng hóa (WHO-típ1)

- Carcinôm không sừng hóa (WHO-típ 2)

- Carcinôm không biệt hóa (WHO-típ 3) [48],[49]

Năm 1991, bảng phân loại của WHO đã được thay đổi, theo đó loại carcinôm

tế bào gai (carcinôm tế bào gai sừng hóa) vẫn được giữ nguyên là típ 1, trong khi 2 loại sau được gộp chung thành một nhóm là carcinôm không sừng hóa, sau đó nhómnày mới chia thành 2 nhóm nhỏ là biệt hóa và không biệt hóa Phân loại WHO (năm2005) hiện tại vẫn giữ tên gọi phân loại năm 1991 và có thêm một loại nữa là

carcinôm tế bào gai dạng đáy [45]

Ở Việt nam Hoàng Xuân Kháng phân loại mô bệnh học của UTVH bao gồm [50].+ Ung thư biểu mô không biệt hóa (86,67%)

+ Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa (7,68%)

+ Ung thư biểu mô vảy sừng hóa (0,09%)

+ Ung thư biểu mô tuyến nang (0,29%)

+ Các loại khác (4,46%)

Xét nghiệm tế bào học:

Đây là xét nghiệm đơn giản dễ làm và có thể thực hiện được ở cả hai vị trí khối u vòm mũi họng và hạch cổ

- Với khối u: Có thể quệt lấy tế bào bong ở vòm họng hoặc bấm sinh thiết khối

u rồi áp lam kính vào khối bệnh phẩm sau đó nhuộm và đọc tiêu bản

- Với hạch: Dùng kim to chọc hút lấy tế bào trực tiếp lấy tế bào từ khối hạch nghi ngờ rồi phết lên lam kính, nhuộm và đọc

Chẩn đoán tế bào học chỉ có tác dụng giúp định hướng chẩn đoán không có vai trò quyết định trong chẩn đoán Nó có vai trò nhất định trong sàng lọc phát hiện sớm ung thư, có thể thực hiện ở tuyến y tế cơ sở

1.3.4 Chẩn đoán xác định

- Dựa vào các triệu chứng lâm sàng, soi vòm họng gián tiếp và trực tiếp,

- Dựa vào chẩn đoán mô bệnh học

1.3.5 Chẩn đoán giai đoạn bệnh:

Phân loại theo hệ thống phân loại của tổ chức chống ung thư quốc tế (UICC 2009).

T - Khối u nguyên phát (Tumor)

T1: U giới hạn trong vòm hoặc lan xuống họng miệng và/hoặc hốc mũi nhưng chưa lan đến khoang cận hầu

T2: U xâm lấn khoang cận hầu

T3: U xâm lấn các cấu trúc xương và/hoặc các xoang cạnh mũi

T4: U xâm lấn nội sọ và/hoặc các dây thần kinh sọ não, hốc mắt, hạ họng hố

thái dương hoặc khoang cơ nhai.

N- Hạch vùng (Node)

No: Không có di căn hạch vùng cổ

N1: Di căn một hay nhiều hạch cổ cùng bên đường kính lớn nhất ≤ 6cm phía trên hố thượng đòn và/hoặc một hay nhiều hạch cận hầu cùng bên hoặc hai nbên đường kính lớn nhất ≤ 6cm

N2: Di căn một hoặc nhiều hạch cổ 2 bên đường kính ≤ 6cm phía trên hố thượng đòn

N3: Di căn một hoặc nhiều hạch cổ > 6cm và/hoặc hạch trong hố thượng đòn a: Hạch có đường kính lớn nhất > 6cm

1.4 ĐIỀU TRỊ

1.4.1 Phẫu thuật

Do vòm họng nằm ở vị trí trật hẹp nên phẫu thuật không có vai trò chính trongđiều trị triệt căn mà chỉ áp dụng trong sinh thiết hạch để chẩn đoán mô bệnh học hoặc lấy hạch còn lại sau khi điều trị tia xạ

1.4.2 Hóa chất

Trước đây hóa chất chỉ dùng để điều trị cho UTVH giai đoạn cuối không còn khả năng chữa khỏi Trong vài thập kỷ qua cùng với sự phát triển vượt bậc của khoahọc kỹ thuật trong đó có nghành Y- Dược, nhiều hóa chất mới có tác dụng tốt đã ra đời, nhiều thử nghiệm lâm sàng được tiến hành đã làm thay đổi chiến lược điều trị

UTVH Xu hướng điều trị hiện nay là phối hợp hóa chất và tia xạ trong điều trị UTVH giai đoạn muộn [14],[51].

Các hóa chất dùng trong ung thư vòm họng (theo thứ tự nhạy cảm và tần suất

1.4.3 Xạ trị

Đối với UTVH giai đoạn I, IIA xạ trị vẫn là biện pháp quan trọng nhất có thể chữa khỏi với tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ đạt tới trên 90%

Đối với UTVH giai đoạn muộn hơn thì xạ trị đơn thuần cho thấy tỷ lệ tái phát

và di căn cao, thời gian sống thêm 5 năm chỉ còn 10- 40% Kỹ thuật xạ trị ung thư vòm là một trong những kỹ thuật khó nhất trong các ung thư vùng đầu – cổ vì theo giải phẫu, vòm mũi họng rất gần các cơ quan nhạy cảm với xạ trị như não và tủy sống Về mặt hình học, vùng cổ cần được xạ trị rất khác so với vùng đầu Hiện nay

có nhiều kỹ thật tia, nhiều kỹ thuật che chắn khác nhau, sử dụng nhiều chùm tia khác nhau, từ tia X, gamma của máy Cobalt, tia photon, tia electron của máy gia tốcvới nhiều mức năng lượng khác nhau, điều trị áp sát bằng nguồn Iridium192 cho trường hợp cần nâng liều xạ cao tại vòm [45]

Kỹ thuật xạ trị theo không gian hai chiều cho UTVH (2 D) bắt đầu những nămđầu thập kỉ 90 của thế kỉ XX tại Hồng Kông Kỹ thuật này có tổng liều điều trị 60 -

70 Gy tới u vùng vòm với phân liều 2 Gy trong 6 - 7 tuần bằng hai hoặc ba trường chiếu Tia toàn cổ dùng trường chiếu trước - sau che chì tủy sống và thanh quản Với kỹ thuật này, tỷ lệ kiểm soát tại chỗ, tại vùng cho tất cả các giai đoạn T là 80%

và sống thêm toàn bộ theo giai đoạn của Ho lần lượt là 85% cho giai đoạn I và II; 55% cho giai đoạn III và IV [52].

Ngày nay, có các kỹ thuật hiện đại hơn trong xạ trị là xạ trị theo không gian 3 chiều (Three - Dimensional Comformal- 3DCRT) và xạ trị có điều biến cường độ chùm tia (Intensity Modulated Radiation Therapy - IMRT) Với các kỹ thuật này, tỷ

lệ kiểm soát tại chỗ, tại vùng cho tất cả các giai đoạn tăng lên từ 80% - 90%, có lợi ích rõ ràng so với xạ trị theo không gian 2 chiều với các giai đoạn T3, T4 có tỷ lệ thất bại tại chỗ là 1/2 đến 2/3 Các kỹ thuật này khắc phục được những khó khăn do thay đổi về mặt hình học ở vùng đầu - cổ, tối ưu hóa liều xạ theo các vùng thể tích,

do đó làm giảm thiểu các biến chứng do xạ quá liều vào các cơ quan nhạy cảm [52]

Hình 1.5: So sánh đường đồng liều xạ trị IMRT và 3D CRT

(Nguồn khoa xạ 5 bệnh viện K)

1.4.4 Xu hướng điều trị UTVH giai đoạn tiến triển tại chỗ hiện nay và kết quả điều trị

UTVH giai đoạn tiến triển tại chỗ chiếm tỷ lệ khá cao tại thời điểm được chẩn đoán Xạ trị đơn thuần có hiệu quả kém Đã có rất nhiều thử nghiệm lâm sàng với nhiều hình thức phối hợp các phương thức điều trị đang được áp dụng trong điều trị UTVH giai đoạn này: hóa chất tân bổ trợ kết hợp xạ trị, hóa xạ trị đồng thời, hóa

3 D IMRT

chất bổ trợ sau xạ trị, hóa xạ trị đồng thời kết hợp với hóa chất bổ trợ Một số nghiên cứu đã được công bố đều đưa ra kết luận việc điều trị kết hợp hóa xạ trị đồng thời đem lại hiệu quả cao [53],[54].

Điều trị hóa chất đồng thời trong thời gian xạ trị với mục đích vừa làm tăng nhạy cảm của tế bào ung thư với xạ trị vừa có tác dụng tiêu diệt các tế bào ung thư tại thời điểm ban đầu Hóa chất bổ trợ sau HXT đồng thời với mục tiêu làm giảm nguy cơ di căn xa trên bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển tại chỗ

Năm 1998 Al – Sarraf và CS (nhóm nghiên cứu quốc tế 0099) nghiên cứu thử nghiệm pha III trên 147 bệnh nhân UTVH giai đoạn III,IV 69 bệnh nhân được xạ trịđơn thần, 78 bệnh nhân được điều trị phối hợp Tổng liều xạ chung cho cả hai nhóm

là 70Gy, phân liều 1,8-2 Gy/ngày x 5 ngày/tuần Nhóm điều trị phối hợp được tiến hành điều trị HXT với Cisplatin 100mg/m2 diện tích da cơ thể (BSA) vào ngày 1,22,43 trong quá trình xạ trị Điều trị bổ trợ Cisplatin 80mg/m2 BSA ngày 1, 5FU 1000mg/m2 BSA từ ngày 1-4 chu kỳ 4 tuần x 3 chu kỳ Kết quả thời gian sống thêmkhông bệnh 3 năm ở nhóm phối hợp là 69%, so với xạ trị đơn thuần là 24%

(p<0,001), tỷ lệ sống thêm toàn bộ 3 năm tương ứng là 78% và 47% (p=0,005) MBH típ 3 trong nghiên cứu chiếm 41% Nghiên cứu này chỉ ra rằng điều trị HXT đồng thời với hóa chất bổ trợ hiệu quả hơn hẳn điều trị xạ đơn thuần cho những bệnh nhân UTVH giai đọan tiến triển tại chỗ [10],[55]

Wee và CS (2004) nghiên cứu so sánh pha III điều trị phối hợp hóa xạ trị và tia

xạ đơn thuần trên bệnh nhân UTVH giai đoạn III, IV tại vùng dịch tễ từ tháng

9-1997 đến tháng 5-2003 Nghiên cứu trên 220 bệnh nhân, trong đó 109 bệnh nhân được điều trị xạ trị đơn thuần và 111 bệnh nhân được điều trị phối hợp Bệnh nhân

có týp MBH là 2 và 3 (WHO), xạ trị 70 Gy cho cả hai nhóm, hóa chất cisplatin 25mg/m2 da cơ thể từ ngày 1-4 hàng tuần trong các tuần 1, 4, 7 trong chu kỳ điều trị xạ sau đó điều trị bổ trợ cisplatin 20mg/m2 da cơ thể từ ngày 1- 4, 5FU

1000mg/m2 từ ngày 1-4, chu kỳ 4 tuần x 3 chu kỳ kết quả thời gian sống thêm không bệnh 2 năm ở nhóm điều trị xạ trị đơn thuần và nhóm điều trị phối hợp tươngứng là 62% và 76% (p=0.1), tỷ lệ xuất hiện di căn cộng dồn 2 năm tương ứng là

28% và 14%(p=0.034), tỷ lệ sống thêm toàn bộ 2 năm tương ứng là 77% và 85%

Họ đưa ra kết luận rằng nghiên cứu này có thể áp dụng vào những vùng dịch tễ mắcUTVH, phác đồ này cho thấy có lợi ích giảm di căn xa và tăng thời gian sống thêm toàn bộ [9]

Lee và Cs (2004-2005) đã nghiên cứu thử nghiệm trên 384 bệnh nhân UTVH giai đoạn III, IV, típ MBH 2 và 3 qua theo dõi từ 2-3 năm Kết quả cho thấy điều trịphối hợp cải thiện được tỷ lệ kiểm soát tại chỗ [54],[56]

Lê Chính Đại (2001-2003) nghiên cứu trên 3 nhóm BN, trong đó có 128 BN được điều trị HXT đồng thời với cisplatin liều thấp 30mg/ m2 diện tích cơ thể, truyền ngày đầu tiên trong tuần x 6 tuần của quá trình xạ trị bằng máy Cobalt 60 vớiphân liều 2Gy/ ngày x 5 ngày/ tuần x 7 tuần Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ

là 96% trong đó đáp ứng hoàn toàn là 79,5%, các độc tính chấp nhận được [14].Trần Hùng (2009) Nghiên cứu trên 138 BN được điều trị theo phác đồ của nhóm 0099, điều trị HXT đồng thời với cisplatin 100mg/m2 diện tích da cơ thể ngày 1-22-43 của quá trình xạ trị sau đó là hóa chất bổ trợ thì có 92,8% BN được điều trị đủ liều xạ dự kiến, 55,5% BN điều trị đủ 3 chu kỳ hóa chất trong giai đoạn HXT, 25,8% số BN tham gia đủ 3 chu kỳ hóa chất bổ trợ [2]

Phạm Lâm Sơn (2010) nghiên cứu trên 51 BN UTVH giai đoạn III-IV(N2-3) được điều trị bằng phác đồ hóa xạ trị đồng thời với liều cisplatin 30mg/m2 da cơ thểthấy: 70,6% đáp ứng hoàn toàn, 27,4% đáp ứng một phần, 2% tiến triển Sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh ở thời điểm 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng, 48 tháng lần lượt là 88,2%-87,8%; 78,4%- 76%, 71,7%- 68,6% và 67%-65% [4].Đặng Huy Quốc Thịnh (2012) nghiên cứu 121 bệnh nhân UTVH giai đoạn III-IVb được điều trị bằng hóa-xạ trị đồng thời với cisplatin liều thấp mỗi tuần và 114 bệnh nhân cùng giai đoạn được xạ trị đơn thuần cho thấy: Phối hợp hóa trị đồng thời với xạ trị không làm tăng nguy cơ tử vong do điều trị Không tăng tỷ lệ các độctính ngoài huyết học cấp giữa 02 nhóm Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của u nguyên phát

ở nhóm hóa-xạ trị đồng thời cao hơn nhóm xạ trị ngoài đơn thuần: 85,1% so vói 74,6% Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chung ở nhóm hóa-xạ trị đồng thời cao hơn nhóm

xạ trị đơn thuần: 75,2% so với 54,4% Tỷ lệ di căn xa ở nhóm hóa-xạ trị đồng thời thấp hơn nhóm xạ đơn thuần: 23,1% so với 28,9% Thời gian sống còn toàn bộ và sống còn không bệnh của nhóm hóa-xạ trị đồng thời cao hơn nhóm xạ đơn thuần:

57 và 50 tháng, 51 tháng và 43 tháng Tỷ lệ sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh 3 năm của nhóm hóa-xạ trị đồng thời cao hơn nhóm xạ đơn thuần, kết quả lần lượt là: 80,6% so với 72,9%, và 76,2% so với 70,5% [5]

Bùi Vinh Quang (2012): nghiên cứu trên 98 bệnh nhân UTVH giai đoạn III-IVđược điều trị hóa xạ trị đồng thời ngày 1,22,43 và có hóa chất bổ trợ thì thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn sau điều trị là 83,7% Thời gian sống thêm toàn bộ 3 năm là 77,2% [3]

CHƯƠNG 2ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là những BN được chẩn đoán UTVH giai đoạn IIB- IVA(M0) có chỉ định xạ trị IMRT, không có chống chỉ định điều trị hóa chất

- Bệnh nhân chưa được điều trị hóa trị và xạ trị trước đây.

- Các bệnh nhân được giải thích rõ liệu trình điều trị và tự nguyện chấp thuận, tuân thủ phác đồ điều trị của chuyên môn

+ Tiêu chuẩn loại trừ:

- Không đủ tiêu chuẩn chọn

- Bệnh nhân có 2 ung thư đồng thời

- Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú

- Đang mắc bệnh phối hợp ảnh hưởng đến thực hiện điều trị và theo dõi (suy thận, đái tháo đường, suy gan, tim mạch nặng…)

- Bệnh nhân bỏ điều trị ngoài lý do chuyên môn

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng Theo đó, các bệnh nhân thỏamãn tiêu chuẩn nghiên cứu sẽ được điều trị bằng phác đồ: hóa-xạ trị đồng thời bằng cisplatin liều thấp mỗi tuần 30mg/m2 diện tích cơ thể (BSA), kết hợp với xạ trị IMRT bằng máy xạ trị gia tốc chuẩn collimator đa lá, sau khi đã được bác sĩ điều trị giải thích cặn kẽ và tỉ mỉ các lợi ích, mức độ độc tính có thể có cũng như chi phí điều trị

2.2.2 Cỡ mẫu

Theo y văn tỷ lệ đáp ứng với phác đồ điều trị tương tự cho UTVH giai đoạn IIB-IVA vào khoảng 80%, với mức sai số cho phép 5% thì cỡ mẫu được tính theo công thức sau:

Trong đó:

n: số bệnh nhân cần được nghiên cứu để đảm bảo số liệu nghiên cứu có đủ độ tin cậy.

p: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với phác đồ điều trị tương tự (p ≈ 0,8) [14]

ε: độ chính xác theo p, lấy ε = 0,15

α: mức ý nghĩa thống kê = 0,05

Z: giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị (α = 0,05)

Áp dụng công thức trên tính được cỡ mẫu tối thiểu là 42 BN

2.2.3 Chọn mẫu

Cách chọn: lấy toàn bộ bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu

2.2.4 Các quy trình thao tác chuẩn dùng trong nghiên cứu

2.2.4.1 Qui trình tuyển chọn bệnh nhân

Nguồn bệnh nhân: bao gồm toàn bộ bệnh nhân được chẩn đoán UTVH giai đoạn IIB-IVA tại cơ sở Tân triều bệnh viện K từ tháng 1-2016 đến 31/12/2017.+ Địa điểm nghiên cứu: Khoa xạ 5 Bệnh viện K

+ Bệnh nhân được tuyển chọn được giải thích rõ về phác đồ điều trị, đồng ý điều trị

2.2.4.2 Khám lâm sàng

Tất cả bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu đều được thăm khám, khai thác tiền sử, bệnh sử về các triệu chứng thường gặp

- Triệu chứng cơ năng đầu tiên

- Đau đầu: Đánh giá mức độ theo thang điểm của WHO từ 0-10 điểm

- Ngạt mũi: Chia làm hai mức độ: Tắc hoàn toàn và không hoàn toàn

- Ù tai, nghe kém: chia làm hai mức độ: Điếc hoàn toàn và giảm thính lực

- Chảy máu mũi các mức độ: nặng có thiếu máu, nhẹ không thiếu máu

- Triệu chứng thần kinh: lác mắt, nhìn đôi, xụp mi, tê bì da mặt

+ Khám lâm sàng:

- Toàn thân: đánh giá theo chỉ số PS (phụ lục 1)

- Tại chỗ: Khám tai mũi họng để đánh giá tổn thương tại vòm và mức độ xâm lấn của khối u Khám hạch để xác định vị trí kích thước và số lượng.

+ Phổi: đánh giá tổn thương ở phổi

+ Chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ: đánh giá tổn thương và xâm lấn của

u, hạch

+ Chụp PET-CT để xác định chính xác u và hạch, đánh giá di căn

- Cyto hạch để chẩn đoán tế bào

- Sinh thiết u, hạch để chẩn đoán MBH

- Siêu âm ổ bụng để đánh giá tổn thương gan, ổ bụng Siêu âm vùng cổ để đánh giá di căn hạch Siêu âm tim để đánh giá chức năng của tim

- Nội soi tai mũi họng để đánh giá đại thể u

2.2.4.4 Chẩn đoán

- Chẩn đoán xác định dựa vào MBH tại u hoặc tại hạch

- Chẩn đoán giai đoạn theo phân loại của UICC-2009

Bảng 2.1: Các giai đoạn BN UTVH được đưa vào nghiên cứu

2.2.5.1 Kỹ thuật xạ trị

QUY TRÌNH XẠ TRỊ IMRT tại bệnh viện K

Thực hiện kỹ thuật điều trị IMRT với các thiết bị sau:

- Máy gia tốc VARIAN chuẩn MLC (multi leaf collimator)

- Hệ thống tính liều nghịch đảo.Đầy đủ thiết bị QA trên từng bệnh nhân cụ thể

- Trang thiết bị hình ảnh phục vụ lập kế hoạch điều trị : CT-SIM có cản quang tĩnh mạch

- Thiết bị cố định bệnh nhân bằng mặt nạ nhiệt dẻo có tối thiểu 5 điểm cố địnhđầu và vai

Hình 2.1: Cố định bệnh nhân (Nguồn khoa xạ 5 Bệnh viện K)

Quy trình triển khai điều trị IMRT:

Quy trình triển khai thực hiện IMRT bao gồm các bước theo RTOG 0651 [7]:

- Cố định tư thế BN: Bệnh nhân ở tư thế nằm ngửa duỗi thẳng cố định tư thế đầu

cổ và vai Trong một báo cáo của Gilbeau và cộng sự (2001), độ chính xác của thiết lậpmặt nạ nhiệt dẻo được sử dụng cho bất động của bệnh nhân có khối u não hoặc đầu và

cổ đã được so sánh Tổng số chuyển vị trong khoảng 2-5 mm (dịch chuyển vị trí)

- Chụp CT SCAN mô phỏng: chụp với thuốc cản quang tĩnh mạch để các thể tích khối u được phân định rõ Các lớp cắt theo tư thế Axial với khoảng cách các lớpcắt là 3mm, lấy từ đỉnh sọ đến dưới xương đòn 2cm Fusion các hình ảnh giải phẫu

đã được chuẩn bị theo 3D gồm MRI sọ não, PET-CT để thuận lợi cho việc vẽ các thể tích.

- Vẽ các thể tích bao gồm:

GTV: Bao gồm toàn bộ mô ung thư trên hình ảnh và khám lâm sàng gồm u và

hạch bạch huyết liên quan

CTV70: bao gồm GTV + (5-10)mm và toàn bộ vòm họng.

CTV60: bao gồm các cấu trúc có nguy cơ cao tại chỗ: hầu họng, 1/3 sau mũi,

1/3 sau xoang hàm, hố bướm, nền sọ, 1/3 dưới của xoang bướm và hạch bạch huyết nhóm II,III và VA

CTV54: bao gồm hạch nhóm I, IV và VB (nếu N0 thì không cần lấy hạch nhóm I) PTV: bao gồm các thể tích CTV và biên độ 2mm.

Thể tích và liều xạ tối đa của các cơ quan nguy cấp có thể hồi phục bao gồm: não (2 thùy thái dương), nhãn cầu, thủy tinh thể, tuyến nước bọt mang tai,

dưới hàm, dưới lưỡi, thần kinh thị giác, giao thoa thị giác, tuyến yên, thân não, tủy sống, tai trong, khớp thái dương hàm, hàm dưới, thanh quản, thực quản, khoang miệng,tuyến giáp

Hình 2.2: Các thể tích xạ trị theo GTV, CTV và PTV theo RTOG 0651 [7]

Hình 2.3: Một số tổ chức liền kề vòm họng cần tối ưu hóa (Nguồn: khoa xạ 5)

- Lập kế hoạch nghịch đảo

- Kiểm tra các thông số kỹ thuật (QA)

- Kiểm tra tư thế, vị trí bệnh nhân bằng EPID

- Phát tia điều trị

Bảng 2.1: Liều xạ tối đa cho một số cơ quan liền kề vòm

Tổ chức Liều xạ tối đa Thể tích nhận liều xạ tối đa

Thần kinh thị giác, giao

Xương hàm dưới, khớp thái

dương hàm 70 Gy Không quá 1cm3 nhận quá 70GyKhoang miệng Liều trung

(Nguồn: Marks LB, Yorke ED, Jackson, A et al (2010)

Kiểm tra chất lượng cho BN xạ trị bằng IMRT(QA):

- Kiểm tra các thông số kỹ thuật trực tiếp trên Phantom: các detector ion hóa được sử dụng để đo tại điểm có độ chênh lệch liều cao và thấp một cách rõ rệt

- Liều xạ cho GTV là 70Gy chia làm 33 phân liều, 212 cGy/ ngày, 5 ngày/ tuần

2.2.5.2 Hóa trị.

Hóa trị trong thời gian xạ trị:

Cisplatin 30 mg/ m2 ngày đầu tiên mỗi tuần, bắt đầu từ tuần 1 đến tuần 6 liên tiếp của xạ trị, tuần 7 xạ đơn thuần

Bệnh nhân được truyền dịch đầy đủ, tổng cộng >1500 ml dung dịch NaCl 9‰Chống nôn bằng các chất đối kháng thụ thể 5-HT3 và dexamethasone

Xạ trị tiến hành 2 – 2,5 giờ sau khi truyền Cisplatin

Tiêu chuẩn tạm ngưng hóa trị: Hóa trị sẽ tạm hoãn trong các trường hợp sau: Độc tính huyết học độ 3 trở lên: bạch cầu <G/L, bạch cầu hạt <1.5G/L hay tiểu cầu

<50000/mm3, nồng độ huyết sắc tố < 8T/L, Sốt > 38oC, PS >3 (KPS <70), Độc tínhngoài huyết học độ 3 (viêm da vùng xạ, viêm niêm mạc miệng,…), Creatinine máu

>2.0mg/dl

Sẽ hóa trị trở lại khi các độc tính huyết học và ngoài huyết học hồi phục về ≤

độ 2

Tiêu chuẩn ngưng phác đồ hóa - xạ trị đồng thời:

Bệnh tiến triển, di căn xa

Gián đoạn xạ trị kéo dài quá 2 tuần do độc tính

Bệnh nhân từ chối tiếp tục hóa trị

Hóa trị bổ trợ:

Được thực hiện sau khi xạ trị ngày cuối cùng 4 tuần

+ Cisplatin 80mg/m2 da cơ thể truyền tĩnh mạch ngày 1

+ 5 Fluorouracil 1000mg/m2 da cơ thể, truyền tĩnh mạch ngày 2-5

2.2.6 Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính.

2.2.6.1 Đánh giá đáp ứng điều trị

- Trước điều trị:

+ Chụp MRI, CT, PET- CT, siêu âm, chụp phổi, điện tim, xạ

hình xương, nội soi

- Hàng tuần: đánh giá toàn bộ và kịp thời xử trí khi có biến chứng cấp

+ Các triệu chứng cơ năng theo PS- phụ lục 1

+ Sự thay đổi của u, hạch: Khám u trực tiếp hoặc gián tiếp

qua nội soi, nếu nghi ngờ thì làm xét nghiệm tế bào hoặc

sinh thiết, đo hạch bằng thước

+ Kiểm tra tổn thương mới bằng X quang, siêu âm

+ Sau mỗi 4 tuần có đánh giá lại phổi, bụng, xương

- Hàng tháng: Các BN đáp ứng sau HXT đồng thời và hóa trị bổ trợ được ghi nhận đáp ứng tại thời điểm sau khi kết thúc điều trị HXT hoặc hóa chất; đáp ứng của phác đồ được đánh giá sau hóa trị bổ trợ 1 tháng: (chụp MRI, PET-CT sau hóa trị bổ trợ 1 tháng) Đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn của WHO theo 4 mức độ (phụ lục 1)

2.2.6.2 Đánh giá biến chứng cấp

+ Xét nghiệm: công thức máu, ure, creatinine, EBV

+ Hàng tuần theo dõi và đánh giá các độc tính cấp của điều trị trên lâm sàng, trên hệ tạo huyết và gan, thậntheo tiêu chuẩn các độc tính thường dùng (CTCAE v3.0) phụ lục 2

2.2.7 Đánh giá biến chứng muộn, sống thêm, tái phát, di căn:

- Trong 1 năm: khám lại sau mỗi 1-3 tháng

- Năm 2: khám lại sau mỗi 2-4 tháng

- Năm 3: khám lại sau 4-6 tháng

Nội dung khám lại: Hỏi bệnh và đánh giá qua thăm khám lâm sàng: Xét nghiệm công thức máu, chức năng gan thận, chụp phổi, siêu âm hạch cổ, bụng, nội soi vòm họng, đánh giá chức năng nuốt, nghe, nhai, giọng nói Chụp MRI, PET-CT,

xạ hình xương khi có triệu chứng nghi ngờ

2.2.7.1 Đánh giá biến chứng muộn

Độc tính muộn được đánh giá từ tháng thứ sáu sau điều trị, theo hệ thống phânloại biến chứng muộn do xạ trị của RTOG/ EORTC [7]

Các độc tính muộn đánh giá bao gồm: xơ hóa da, khô miệng, giảm thính lực, khít hàm và hoại tử xương hàm Phụ lục 3

2.2.7.2 Đánh giá sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh theo phương pháp Kaplan-Meier.

- Thời gian sống thêm toàn bộ được tính từ khi bệnh được chẩn đoán cho đến khi bệnh nhân chết hoặc kết thúc nghiên cứu

- Thời gian sống thêm không bệnh được tính từ khi hết dấu hiệu của bệnh cho đến khi kết thúc nghiên cứu mà không có bằng chứng của bệnh và thời gian phát hiện tái phát, di căn

2.2.7.3 Đánh giá tái phát, di căn.

- Tại u: Đánh giá tái phát bằng khám lâm sàng, nội soi, chụp CT,MRI sọ não, sinh thiết vòm làm GPBL

- Tại hạch: khám lâm sàng, chụp CT, MRI sọ não, xét nghiệm tế bào hoặc sinhthiết làm GPBL

- Đánh giá di căn xa bằng: Siêu âm, chụp CT, MRI, chụp XQ thường, xạ hình xương

2.3 THU THẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Thu thập số liệu trên mẫu bệnh án in sẵn Ghi nhận toàn bộ thông tin về các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị, ngay sau điều trị, theo dõi 3 tháng/lần trong 2 năm đầu và 6 tháng/lần trong 3 năm tiếp theo.

Sống còn không bệnh, sống còn toàn bộ, tái phát và di căn xa được tính theo phương pháp Kaplan-Meier So sánh các yếu tố ảnh hưởng bằng phép kiểm Log-rank với p≤0,05 được xem là khác biệt có ý nghĩa thống kê

Các tỷ lệ khác không phụ thuộc thời gian được tính bằng tỉ lệ thô, so sánh bằng phép kiểm Khi bình phương với p≤ 0,05 được xem là khác biệt có ý nghĩa thống kê

Các số liệu thu thập được mã hóa trên máy vi tính và được xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0

2.4 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

HXT là phương pháp điều trị có hiệu quả đã được chứng minh qua các nghiên cứu nêu trên và được áp dụng rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới cũng như ở Việt Nam, quốc gia nằm trong vùng dịch tễ UTVH

Xạ trị IMRT đã được áp dụng rộng rãi tại các quốc gia phát triển trên thế giới cũng như khu vực, là chỉ định phù hợp và thường xuyên cho ung thư đầu cổ nói chung và UTVH nói riêng

BN được giải thích kỹ và rõ ràng lợi ich và mục đích của nghiên cứu, đồng ý tham gia nghiên cứu, BN được theo dõi và xử trí kịp thời các tai biến, biến chứng cóthể xảy ra trong điều trị

Mọi thông tin thu thập được đảm bảo bí mật cho bệnh nhân và chỉ dùng cho mục đích nghiên cứu

Nghiên cứu này đã được sự đồng ý và phê duyệt của giám đốc bệnh viện, hội đồng đạo đức bệnh viện, hội đồng khoa học bệnh viện

CHƯƠNG 3

DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Dự kiến ghi nhận và phân tích được các biến số sau đây:

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

3.1.1 Tuổi và giới: Phân bố tuổi, tỷ lệ Nam/Nữ

3.1.2 Thời gian phát hiện, lý do khám và các triệu chứng cơ năng

Hạch cổ, đau đầu, ù tai, liệt thần kinh, chảy máu, ngạt mũi, khác

3.1.5 Xếp loại giai đoạn theo AJCC 2010

3.1.6 Định lượng EBV/ DNA trước điều trị

3.2 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG VÀ ĐỘC TÍNH CẤP

3.2.1 Thực hiện phác đồ điều trị của bệnh nhân nghiên cứu:

- Số chu kỳ hóa chất trong giai đoạn HXĐT, hóa trị bổ trợ

- Số tuần gián đoạn điều trị

3.2.2 Đánh giá đáp ứng

- Cơ năng

- Đáp ứng tại u, hạch, mức độ đáp ứng

- Các yếu tố liên quan: tuổi, giới giai đoạn, thể bệnh, EBV, mật độ hạch, vị trí

u, gián đoạn điều trị, thực hiện phác đồ