NGHIÊN cứu một số đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ vú có THỤ THỂ nội TIẾT DƯƠNG TÍNH tái PHÁT, DI căn tại BỆNH VIỆN k

Tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gần đây tuy nhiên thời gian sống, chất lượng cuộc sống và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân UTV ngày càng được cải thiện nhờ các tiến bộ trong ph

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018

NGHIÊM THỊ THANH

NGHI£N CøU MéT Sè §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG Vµ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ Vó Cã THô THÓ NéI TIÕT D¦¥NG TÝNH

T¸I PH¸T, DI C¡N T¹I BÖNH VIÖN K

Chuyên ngành: Ung thư

Đảng ủy, Ban giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Đào tạo sau đại

học, Bộ môn Ung thư, các phòng ban của nhà trường đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi

trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Với tấm lòng chân thành tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

- PGS TS Vũ Hồng Thăng, phó trưởng bộ môn ung thư, Trường Đại học

Y Hà Nội đã trực tiếp hướng dẫn khoa học, tận tâm, tận lực mang hết nhiệt huyết

của mình để giảng dạy, giúp đỡ, chỉ bảo cho tôi những kinh nghiệm quý báu nhất

trong quá trình học tập, nghiên cứu để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận

văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:

- Các Thầy Cô trong hội đồng chấm luận văn Thạc sỹ, Trường Đại học Y

Hà Nội, những Thầy Cô đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn

thành luận văn này

- Ban giám đốc, lãnh đạo các khoa phòng cùng các đồng nghiệp tại khoa

HC-CSGN, TT ung bướu, bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Ninh đã tạo điều kiện

thuận lợi cho tôi trong thời gian qua

- Ban Giám đốc, phòng kế hoạch tổng hợp và các khoa phòng tại Bệnh viện

K đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu tại viện

- Các Thầy Cô trong Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội đã giảng

dạy và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập

Cuối cùng tôi xin được trân trọng biết ơn và gửi những tình cảm yêu quý

nhất tới cha, mẹ, chồng, con và những người thân trong gia đình tôi, bạn bè,

đồng nghiệp đã luôn ở bên tôi giúp đỡ, động viên, khích lệ tôi trong quá trình

học tập và hoàn thành luận văn này

Hà Nội, ngày 09 tháng 09 năm 2018

Nghiêm Thị Thanh

Tôi là Nghiêm Thị Thanh, học viên cao học Ung thư khóa 25, trường

Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện tại Bệnh viện K

dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Vũ Hồng Thăng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác

đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, Ngày 09 tháng 09 năm 2018

Học viên

Nghiêm Thị Thanh

BRCA1 : Breast Cancer gene 1

BRCA2 : Breast Cancer gene 2

EGF : Epidermal Growth Factor- yếu tố tăng trưởng biểu bì

EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì

ER : Estrogen Receptor- thụ thể estrogen

HER2 : Human Epidermal growth factor Receptor2

Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô số 2 HMMD/IHC : Hóa mô miễn dịch/ immunohistochemistry

PET/CT : Positron Emission Tomography/Computed Tomography

PR : Progesterone Receptor- thụ thể progesteron

RT-PCR : Real - time polymerase chain reaction

TPDC : Tái phát di căn

TTNT : Thụ thể nội tiết

PFS : Progression-free survival/ sống thêm bệnh không tiến triển

OS : Overall survival/ sống thêm toàn bộ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học ung thư vú 3

1.2 Chẩn đoán ung thư vú 4

1.2.1 Chẩn đoán xác định 4

1.2.2 Chẩn đoán TNM và nhóm giai đoạn 5

1.2.3 Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch 9

1.3 Điều trị ung thư vú 14

1.3.1 Phẫu thuật 14

1.3.2 Xạ trị 14

1.3.3 Điều trị toàn thân 14

1.4 Các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng tới tái phát, di căn 15

1.4.1 Tuổi 15

1.4.2 Kích thước khối u nguyên phát 15

1.4.3 Tình trạng hạch nách 15

1.4.4 Mô bệnh học 16

1.4.5 Độ mô học 16

1.4.6 Thụ thể nội tiết 16

1.4.7 Tình trạng HER2 16

1.5 Ung thư vú tái phát, di căn 17

1.5.1 Chẩn đoán ung thư vú tái phát, di căn 17

1.5.2 Đặc điểm lâm sàng 17

1.5.3 Cận lâm sàng 19

1.5.4 Điều trị ung thư vú tái phát, di căn 20

1.5.5 Điều trị UTV di căn theo vị trí 22

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 23

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 23

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 24

2.2.4 Các thông tin cần thu thập 25

2.2.5 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 27

2.3 Phân tích và xử lý số liệu 27

2.4 Đạo đức nghiên cứu 28

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 30

3.1.1 Tuổi 30

3.1.2 Vị trí u 31

3.1.3 Giai đoạn bệnh theo TNM ở thời điểm ban đầu 31

3.1.4 Tình trạng di căn hạch nách sau mổ 32

3.1.5 Đặc điểm loại mô bệnh học, độ mô học 32

3.1.6 Đặc điểm yếu tố phát triển biểu mô HER2 33

3.1.7 Phương pháp điều trị ban đầu 34

3.1.8 Thời gian dùng tamoxifen cho đến khi tái phát, di căn 34

3.1.9 Thời gian xuất hiện tái phát, di căn 35

3.1.10 Triệu chứng cơ năng khi tái phát di căn 36

3.1.11 Vị trí tái phát, di căn 37

3.1.12 CA15-3 tại thời điểm tái phát, di căn 38

3.1.13 Đặc điểm tái phát tại chỗ, tại vùng 38

3.1.14 Đặc điểm di căn xương 39

3.1.15 Đặc điểm di căn phổi 40

3.1.16 Đặc điểm di căn gan 41

3.2 Mối liên quan một số yếu tố với thời gian tái phát, di căn 42

3.2.1 Mối liên quan giữa giai đoạn bệnh với thời gian tái phát di căn 42

3.2.2 Mối liên quan giữa di căn hạch nách sau mổ với thời gian tái phát, di căn 42

3.2.3 Mối liên quan giữa độ mô học, mô bệnh học với thời gian tái phát, di căn 43

3.2.6 Mối liên quan kích thước u với tái phát di căn 44

3.3 Sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) và sống thêm toàn bộ (OS) 45

3.3.1 Các phương pháp điều trị sau khi tái phát, di căn 45

3.3.2 Sống thêm bệnh không tiến triển 45

3.3.3 Sống thêm toàn bộ 46

3.3.4 Liên quan giữa sống thêm với một số yếu tố 46

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 52

4.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 52

4.1.1 Tuổi mắc bệnh 52

4.1.2 Đặc điểm di căn hạch nách sau mổ 53

4.1.3 Giai đoạn ban đầu 53

4.1.4 Đặc điểm mô bệnh học và độ mô học 54

4.1.5 Yếu tố phát triển biểu mô HER2 55

4.1.6 Thời gian xuất hiện tái phát, di căn 55

4.1.7 Vị trí tái phát, di căn 56

4.1.8 Triệu chứng lâm sàng khi tái phát, di căn 57

4.1.9 Đặc điểm CA15-3 khi tái phát, di căn 58

4.2 Một số yếu tố liên quan với tái phát, di căn 62

4.3 Kết quả điều trị và các yếu tố liên quan 66

4.3.1 Các phương pháp điều trị sau tái phát, di căn 66

4.3.2 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ 67

4.3.3 Một số yếu tố liên quan với sống thêm 68

KẾT LUẬN 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2015 13

Bảng 1.2 Các thuốc điều trị nội tiết 21

Bảng 3.1 Vị trí khối u ban đầu 31

Bảng 3.2 Giai đoạn bệnh theo TNM 31

Bảng 3.3 Đặc điểm di căn hạch nách sau mổ 32

Bảng 3.4 Phương pháp điều trị ban đầu 34

Bảng 3.5 Thời gian dùng tamoxifen 34

Bảng 3.6 Thời gian xuất hiện tái phát, di căn sau điều trị triệt căn 35

Bảng 3.7 Triệu chứng cơ năng khi tái phát, di căn 36

Bảng 3.8 Vị trí tái phát, di căn 37

Bảng 3.9 Thời gian xuất hiện tái phát 38

Bảng 3.10 Đặc điểm di căn xương 39

Bảng 3.11 Liên quan giữa HER2 và di căn xương 39

Bảng 3.12 Đặc điểm di căn phổi 40

Bảng 3.13 Đặc điểm di căn gan 41

Bảng 3.14 Liên quan giữa thời gian tái phát di căn và giai đoạn bệnh 42

Bảng 3.15 Liên quan giữa thời gian TPDC với di căn hạch nách sau mổ 42

Bảng 3.16 Liên quan giữa mô bệnh học, độ mô học và thời gian TPDC 43

Bảng 3.17 Liên quan giữa thụ thể nội tiết và HER2 với thời gian TPDC 43

Bảng 3.18 Liên quan giữa điều trị hóa chất và thời gian TPDC 44

Bảng 3.19 Liên quan giữa kích thước u với TPDC 44

Bảng 3.20 Các phương pháp điều trị tái phát, di căn 45

Bảng 3.21 Liên quan sống thêm và phương pháp điều trị sau TPDC 46

Bảng 3.22 Liên quan giữa mô bệnh học và thời gian sống thêm 47

Bảng 3.23 Liên quan giữa sống thêm với tình trạng CA15-3 51

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và chết của ung thư vú tại các khu vực trên thế giới 4

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm nhóm tuổi 30

Biểu đồ 3.2 Đặc điểm mô bệnh học 32

Biểu đồ 3.3 Độ mô học 33

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm thụ thể HER2 33

Biểu đồ 3.5 Đặc điểm nồng độ CA15-3 tại thời điểm TPDC 38

Biểu đồ 3.6 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 45

Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm toàn bộ 46

Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thêm theo độ mô học 48

Biểu đồ 3.9 Liên quan giữa sống thêm bệnh không tiến triển và tình trạng HER2 49

Biểu đồ 3.10 Liên quan thời gian sống thêm với số cơ quan TPDC 50

Biểu đồ 3.11 Thời gian sống thêm liên quan với vị trí di căn 51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới, khoảng 1,677 triệu trường hợp mới được chẩn đoán theo GLOBOCAN năm 2012, chiếm 25,1% trong tổng số các loại ung thư ở phụ nữ Đây cũng là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư ở phụ nữ (521.907 trường hợp) và đứng hàng thứ 5 trong tất cả các loại ung thư trên toàn thế giới Tại Việt Nam, theo nghiên cứu gánh nặng bệnh ung thư và chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020 cho thấy UTV là bệnh có tỷ lệ mới mắc cao nhất trong các ung thư ở nữ giới Tỷ lệ mới mắc ung thư vú năm 2010 là 28,1/100.000 dân, với số ca mới mắc là 12.533 [1],[2]

Tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gần đây tuy nhiên thời gian sống, chất lượng cuộc sống và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân UTV ngày càng được cải thiện nhờ các tiến bộ trong phòng bệnh, sàng lọc phát hiện bệnh sớm, chẩn đoán và điều trị Những hiểu biết về sinh học đã đạt được những thành tựu nhất định trong việc nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt

là điều trị hệ thống [3],[4] Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị ung thư bao gồm: phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng bằng phẫu thuật và xạ trị kết hợp với các phương pháp điều trị toàn thân bằng hóa chất, nội tiết và kháng thể đơn dòng [3],[5]

Theo phân loại mới dựa vào đặc điểm sinh học khối u, UTV được phân loại thành 4 nhóm, trong đó qua các nghiên cứu về hóa mô miễn dịch cho thấy khoảng 70% bệnh nhân phát hiện ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính và được chỉ định điều trị bổ trợ bằng liệu pháp nội tiết Điều trị bổ trợ bằng nội tiết giúp cải thiện rõ rệt về thời gian sống thêm không tái phát và thời gian sống thêm toàn bộ [6],[7],[8],[9]

Trong UTV nguyên phát, điều trị bổ trợ nội tiết ở những bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính kết quả đáp ứng là 60 - 80% Tuy nhiên vẫn có khoảng 20% trường hợp ung thư vú xuất hiện tái phát hay di căn xa trong nhóm thụ thể nội tiết dương tính có điều trị bổ trợ bằng tamoxifen [10],[11], [12] Tái phát, di căn là đặc tính quan trọng của ung thư, tuy nhiên phụ thuộc vào nhiều yếu tố của bệnh Tái phát, di căn ở BN UTV có điều trị nội tiết bổ trợ có thể xảy ra ngay trong thời gian điều trị hoặc sau khi kết thúc 5 năm Mặt khác, một số nghiên cứu cho thấy rằng bệnh nhân có thụ thể nội tiết khác nhau có sự khác nhau về vị trí di căn [5] Cho đến nay thì việc điều trị ung thư

vú tái phát, di căn vẫn còn gặp nhiều khó khăn Mục đích chính của việc điều trị ở giai đoạn này là kéo dài thời gian sống thêm, cải thiện chất lượng cuộc sống và giảm nhẹ triệu chứng Sự lựa chọn phương pháp điều trị được cân nhắc trên cơ sở tính chất phát triển nhanh hay chậm của bệnh, vị trí di căn, đặc tính sinh học của khối u và thể trạng của bệnh nhân Mặc dù đã có những nghiên cứu về kết quả điều trị của UTV ở các giai đoạn khác nhau với các yếu

tố tiên lượng khác nhau Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về đặc trưng của tái phát và di căn ở bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiết dương tính sau khi có điều trị nội tiết Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với hai mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính tái phát, di căn tại bệnh viện K

2 Đánh giá kết quả điều trị của nhóm bệnh nhân được nghiên cứu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học ung thư vú

Ung thư vú là loại ung thư hay gặp nhất trong các ung thư ở phụ nữ Theo số liệu của GLOBOCAN 2012, trên toàn thế giới có khoảng 1.6 triệu trường hợp ung thư vú mới được chẩn đoán chiếm 25% trong tổng số các loại ung thư Khu vực Tây Âu là nơi có tỉ lệ mắc cao nhất, tuy nhiên tỷ lệ chết cao nhất lại nằm ở khu vực các nước kém phát triển như Tây Phi Ở các nước kém phát triển thì UTV là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong số các loại ung thư ở nữ giới và đứng hàng thứ 2 ở các nước phát triển sau ung thư phổi [1] Tại Việt Nam, UTV cũng là ung thư thường gặp nhất trong các loại ung thư ở phụ nữ Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 2005-2008 với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 phụ nữ, đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ [13]

Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ mắc và chết của ung thư vú (tính trên 100.000 phụ nữ)

tại các khu vực trên thế giới [1]

1.2 Chẩn đoán ung thƣ vú

1.2.1 Chẩn đoán xác định

 Chẩn đoán xác định UTV bằng giải phẫu bệnh học [14]

 Trên lâm sàng, UTV được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp [15]:

 Lâm sàng:

o Triệu chứng cơ năng như: đau vùng vú, chảy dịch đầu vú, thay đổi da vùng vú: dính da, co rút, nóng đỏ, sần da cam…

o Triệu chứng thực thể:

- Khối u vú gặp ở 90% trường hợp đến khám

- Thay đổi hình dạng núm vú như tụt núm vú…

- Hạch nách: giai đoạn đầu nhỏ, mềm, di động; giai đoạn muộn: chắc, không di động và dính nhau…

 Tế bào học: là phương pháp chọc hút kim nhỏ từ những tổn thương loét

ở vú hay tiết dịch ở núm vú, khối u hay mảng cứng ở vú Đây là phương pháp chẩn đoán đơn giản, chính xác, thời gian nhanh, chi phí thấp và an toàn cho người bệnh

 Chụp X-quang tuyến vú hình ảnh điển hình là:

- Tổn thương co kéo tổ chức xung quanh, bờ không đều

- Tổn thương hình sao

- Lắng đọng canxi, vi canxi hóa trong ung thư thể ống tại chỗ

Nếu một trong ba yếu tố này nghi ngờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết kim lớn hay sinh thiết tức thì làm chẩn đoán xác định [16]

 Sinh thiết khối u chẩn đoán HMMD xác định trình trạng TTNT (ER, PR) và HER2 nhằm định hướng cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh

1.2.2 Chẩn đoán TNM và nhóm giai đoạn [17]

1.2.2.1 Chẩn đoán TNM

T (U nguyên phát)

Tx: Không xác định được u nguyên phát

T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô ống tại chỗ; ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u

T1: U có đường kính ≤ 2 cm

T1 mic: U có đường kính ≤ 0,1 cm

T4: U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực hoặc

da (thành ngực bao gồm xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trước, không tính

cơ ngực lớn)

T4a: U xâm lấn tới thành ngực

T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng

N3b : di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên

N3c : di căn hạch thượng đòn cùng bên

pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ)

Phân loại này dựa trên phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạch cửa Phân loại này chỉ dựa trên phẫu tích hạch cửa mà không kèm theo phẫu tích hạch nách thì phải được ghi rõ

pNx: Không thể đánh giá được hạch bạch huyết vùng

pN0: Không có di căn hạch vùng; không cần xét nghiệm bổ sung đối với tế bào u được phân lập

pN0(i-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, hóa mô miễn dịch

pN1mi: Di căn vi thể (< 0,2mm; không có hạch nào >2,0mm)

pN1a: Di căn tới 1-3 hạch nách

pN1b: Di căn vi thể tới hạch vú trong với tổn thương vi thể được phát hiện bằng phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạch cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm sàng

pN1c: Di căn tới 1-3 hạch nách cùng bên và với hạch vú trong với tổn thương vi thể được phát hiện nhờ phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạch cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm sàng Nêu kết hợp với >3 hạch nách dương tính, các hạch vú trong được phân loại như giai đoạn N3b để phản ánh tình trạng tăng nặng của khối u

pN2: Di căn tới 4-9 hạch nách hoặc hạch vú trong được biểu hiện rõ trên lâm sàng song không có hạch nách

pN2a: Di căn tới 4-9 hạch nách

pN2b: lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có di căn hạch nách

pN3: Di căn tới >10 hạch nách, hoặc tới hạch dưới đòn, hoặc hạch vú trong cùng bên rõ rệt trên lâm sàng đi kèm với một hay nhiều hạch nách dương tính; hoặc tới >3 hạch nách song biểu hiện di căn trên lâm sàng đối với các hạch vú trong; hoặc tới một hay nhiều hạch thượng đòn cùng bên

pN3a: Di căn tới ≥10 hạch nách (ít nhất phải có một hạch >2,0mm), hay di căn tới hạch vú trong

pN3b: Di căn tới hạch vú trong cùng bên được thấy rõ trên lâm sàng đi kèm với một hoặc nhiều hạch nách dương tính được phát hiện bằng phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫu tích hạch cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm sàng

pN3c: Di căn tới một hay nhiều hạch thượng đòn cùng bên

M (Di căn xa)

Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán

M0: Không di căn xa

M1: Di căn xa

Giai đoạn

Giai đoạn 0: Tis N0 M0

Giai đoạn I: T1 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0; T2 N0 M0 (bao gồm cả T1mic) Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 M0; T3 N1,2 M0 (bao gồm cả T1mic) Giai đoạn IIIB: T4 N0,1,2 M0

Giai đoạn IIIC: T bất kỳ N3 M0

Giai đoạn IV: T bất kỳ N bất kỳ M1

1.2.3 Chẩn đoán mô bệnh học và hóa mô miễn dịch

1.2.3.1 Phân loại mô học

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 1981 [14]:

Không xâm nhập:

Ung thư biểu mô ống tại chỗ

Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ

Xâm nhập:

Ung thư biểu mô ống xâm nhập

Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội

Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập

Ung thư biểu mô thể nhầy

Ung thư biểu mô thể tủy

Ung thư biểu mổ thể nhú

Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

Ung thư biểu mô chế tiết

Ung thư biểu mô bán hủy

Ung thư biểu mô dị sản

- Độ biệt hóa cao (độ 1): Các u biệt hóa cao có các tế bào u xâm nhập vào trong mô đệm thành dạng tuyến là chủ yếu Nhân tế bào u đồng dạng, nhân chia ít hoặc không có nhân chia

- Độ biệt hóa trung gian (độ 2): Các u biệt hóa trung gian có một số tuyến giảm biệt hóa Một số tế bào có nhân đa hình và tỉ lệ nhân chia ở mức

độ trung bình

- U kém biệt hóa (độ 3): Các u kém biệt hóa cấu tạo chủ yếu bởi các đám tế bào u không còn hình dạng cấu trúc tuyến Nhân bất thường rõ và tỉ lệ nhân chia cao

1.2.3.3 Hóa mô miễn dịch

Thụ thể nội tiết

Phát hiện các thụ thể nội tiết ER, PR trong nhân tế bào là cơ sở cho phương pháp điều trị nội tiết Có khoảng 70-80% phụ nữ UTV có TTNT dương tính Cho đến nay điều trị nội tiết đã khẳng định được vai trò rất lớn trong cải thiện thời gian sống thêm ở bệnh nhân có TTNT dương tính Cách đánh giá kết quả ER, PR:

Sử dụng phương pháp phát hiện thụ thể estrogen và progesterone bằng nhuộm hóa mô miễn dịch tiêu bản bệnh phẩm sau mổ Đánh giá theo tiêu chuẩn của Allred dựa vào tỷ lệ (TL) và cường độ (CĐ) bắt màu của tế bào u như sau [19]:

Tỷ lệ (TL)

Cường độ (CĐ)

1

- TL: 0, 1=1/100, 2=1/10, 3=1/3, 4=2/3, 5=1/1

- CĐ: 0 = âm tính, 1= yếu, 2= vừa, 3= mạnh

- TĐ (tổng điểm) = TL+CĐ (được xếp từ 0 đến 8)

- Phản ứng dương tính khi TĐ > 0

- 0 : 0 điểm; 1+ : 2-4 điểm; 2+ : 5-6 điểm; 3+ : 7-8 điểm

- Giá trị âm tính khi không bắt màu trên tiêu bản

Xét nghiệm nhuộm hóa mô miễn dịch: kỹ thuật sử dụng kháng thể đa dòng kháng HER2 Việc tính điểm theo tiêu chuẩn của nhà sản xuất Dako được chia từ 0 đến 3 (+) [20]:

- 0: Hoàn toàn không bắt màu

- 1+: Không nhìn thấy hoặc nhuộm màng bào tương dưới 10% tế bào u

- 2+: Màng bào tương bắt màu từ yếu đến trung bình được thấy trên 10% tế bào u

- 3+: Màng bào tương bắt màu toàn bộ với cường độ mạnh được quan sát thấy trên 10% các tế bào u

Hiện tại, xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) được chỉ định thường quy, nếu kết quả IHC 2+, bệnh nhân sẽ được chỉ định xét nghiệm FISH Các thuốc kháng HER2 được chỉ định khi kết quả IHC 3+ hoặc FISH dương tính [21] Chỉ số tăng sinh Ki67

Tỉ lệ tăng trưởng là một yếu tố tiên lượng trong UTV Trước kia, người

ta đã sử dụng nhiều phương pháp như đếm nhân chia, tính tỉ số pha S bằng đo

dòng chảy tế bào (flow cytometry) và nhuộm hóa mô miễn dịch sử dụng kháng thể đơn dòng và kháng nguyên để tìm các tế bào đang phân chia Tuy nhiên, phương pháp sử dụng phổ biến nhất là đánh giá kháng nguyên nhân Ki67 bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch Ki67 là một protein nhân, chỉ số Ki67 chính là tỷ lệ giữa những tế bào u xâm nhập có Ki67 dương tính với toàn bộ tế bào u Điểm giới hạn (cut off) Ki67 dương tính để phân biệt nhóm luminal A và Luminal B chưa thực sự thống nhất qua các nghiên cứu, hội nghị St.Gallen 2011 cho rằng có thể lấy điểm giới hạn dương tính là 14%, tuy nhiên đến hội nghị năm 2013 thì đa số các chuyên gia lại cho rằng điểm giới hạn dương tính từ 20-25% Trong hội nghị đồng thuận St.Gallen năm

2015, các chuyên gia cho rằng giá trị tối thiểu Ki67 để phân biệt nhóm Luminal A và B từ 20-29%, tuy vậy vẫn có tới 20,2% các chuyên gia khuyến cáo không sử dụng Ki67 để phân biệt nhóm Luminal A và B Như vậy chúng

ta cũng chưa có được thống nhất tuyệt đối trong việc lấy giới hạn điểm dương tính của Ki67, chính vì vậy việc phân nhóm Luminal A và B dựa vào chỉ số này cũng chưa thực sự thuyết phục [22],[23]

Phân loại ung thư vú theo St.Gallen

Dựa vào đặc điểm sinh học của khối u, theo hội nghị St Gallen năm

2013 chia UTV thành 4 phân nhóm lớn Đây là phân loại có ý nghĩa giúp các nhà lâm sàng lập kế hoạch điều trị bổ trợ và tiên lượng bệnh [22]

- Nhóm Luminal A: Điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu

hết các bệnh nhân thuộc nhóm này Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ cũng có thể được chỉ định trong các trường hợp xuất hiện yếu tố nguy cơ cao ở phân tích

21 gen và 70 gen, độ mô học khối u cao (độ mô học 3), các trường hợp ≥ 4 hạch nách dương tính Chưa thống nhất được tiêu chuẩn kích thước u lớn để chỉ định điều trị hóa chất bổ trợ trong phân nhóm này

- Nhóm Luminal B - HER2 (-): Chỉ định điều trị hệ thống bổ trợ cho

nhóm này là nội tiết, kết hợp với điều trị hóa chất

- Nhóm Luminal B - HER2 (+): Chỉ định điều trị hệ thống là hóa chất

kết hợp với kháng thể đơn dòng kháng HER2 và điều trị nội tiết

- Nhóm HER2 dương tính không thuộc Luminal B: Hóa chất kết hợp

kháng thể đơn dòng kháng HER2

- Nhóm dạng đáy (basal like): Chỉ định điều trị hóa chất

Bảng 1.1 Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2015

Nhóm Luminal A

Đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn sau

ER và PR đều (+) ≥ 20%

HER2 âm tính Ki67 ≤ 20%

Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét nghiệm bộc lộ gen

Nhóm Luminal B

HER2

âm tính

ER (+) Ki67 bất kỳ

PR bất kỳ Nhóm HER2 dương tính HER2 dương tính, ER và PR đều (-)

Nhóm Basal-like (dạng đáy) ER và PR đều (-), HER2 âm tính

1.3 Điều trị ung thƣ vú

Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị toàn thân và tại chỗ Các phương pháp điều trị UTV hiện nay bao gồm có phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, nội tiết và điều trị sinh học Trên lâm sàng việc lựa chọn phương pháp điều trị căn cứ nhiều yếu tố bao gồm giai đoạn bệnh,

mô bệnh học, độ mô học, tình trạng ER, PR, HER2, tuổi và một số yếu tố khác [24],[14],[25]

1.3.1 Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong UTV, đặc biệt ở giai đoạn chưa di căn Phương pháp phẫu thuật vú hiện nay cơ bản vẫn là phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey), vét hạch nách liền khối tuyến vú Phẫu thuật bảo tồn tuyến vú và vét hạch nách chỉ định cho UTV giai đoạn sớm nếu không có chống chỉ định Chỉ định phẫu thuật cho UTV tùy thuộc vào giai đoạn của bệnh, chỉ định cho giai đoạn I, II và giai đoạn III sau điều trị hóa chất tân bổ trợ làm giảm kích thước khối u và có thể phẫu thuật được [26],[16],[27]

1.3.2 Xạ trị

Tia xạ trong UTV là phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng nhằm kiểm soát tái phát Điều trị tia xạ là bắt buộc cho bệnh nhân phẫu thuật bảo tồn, và

có di căn hạch nách [5]

1.3.3 Điều trị toàn thân

Điều trị hệ thống trong UTV bao gồm hóa chất, nột tiết, miễn dịch - sinh học Mục đích điều trị toàn thân nhằm loại bỏ vi di căn, phòng tái phát với UTV giai đoạn sớm, cải thiện thời gian sống thêm [8] Điều trị sinh học bằng Herceptin cho những bệnh nhân có bộc lộ quá mức HER2, giúp cải thiện

tỷ lệ sống thêm không tái phát, cũng như sống thêm toàn bộ cho những bệnh nhân có HER2 dương tính [14]

Điều trị nội tiết:

Mặc dù nguyên nhân đặc hiệu của UTV còn chưa được biết rõ nhưng qua nhiều nghiên cứu, người ta đã chứng minh được sự phát triển của UTV phụ thuộc nhiều vào nội tiết tố Cùng với áp dụng phẫu thuật cắt buồng trứng, các phương pháp điều trị bằng thuốc cũng được phát triển trong điều trị nội tiết UTV

Tamoxifen là thuốc trong nhóm thuốc điều hòa thụ thể estrogen chọn lọc Những nghiên cứu về tamoxifen trên bệnh nhân UTV được thử nghiệm từ năm 1971 cho thấy mang lại hiệu quả giảm tái phát, di căn từ đó làm tăng thời gian sống thêm Chỉ định điều trị tamoxifen cho bệnh nhân có TTNT dương tính, thời gian điều trị trong vòng 5 năm [10],[28]

1.4 Các yếu tố tiên lượng ảnh hưởng tới tái phát, di căn

1.4.1 Tuổi

Bệnh UTV ở tuổi trẻ là một yếu tố tiên lượng xấu, ngay cả trong nhóm có thụ thể nội tiết dương tính và được điều trị nội tiết thì vẫn là một yếu tố tiên lượng xấu Phụ nữ mắc UTV ở tuổi < 35 thường có kích thước khối u lớn hơn,

di căn hạch nhiều hơn, có các bộc lộ gen P53, tỷ lệ bộc lộ HER2 tăng quá mức

và có tiên lượng xấu hơn các phụ nữ mắc bệnh ở độ tuổi lớn hơn [29]

1.4.2 Kích thước khối u nguyên phát

Kích thước u là yếu tố tiên lượng độc lập có giá trị dự báo thời gian sống thêm không bệnh cũng như thời gian sống thêm nói chung và khả năng tái phát, di căn [30]

1.4.3 Tình trạng hạch nách

Đây là một trong các yếu tố tiên lượng quan trọng nhất Gần 75% bệnh nhân UTV có di căn hạch nách sẽ xuất hiện tái phát trong vòng 10 năm so với 25% ở nhóm chưa có di căn hạch Số lượng hạch nách di căn cũng liên quan chặt chẽ với tỷ lệ tái phát, di căn và thời gian sống thêm [31]

1.4.4 Mô bệnh học

Đánh giá cấu trúc hình thái tế bào rất quan trọng trong việc phân loại thể mô học của khối u UTBM không xâm nhập có tiên lượng tốt hơn thể xâm nhập UTBM thể ống xâm nhập gặp nhiều nhất khoảng 70% trong tất cả trường hợp UTV Thể này hay di căn tới xương, phổi, gan UTBM thể tủy là loại hiếm gặp và thường đặc trưng bởi TTNT âm tính UTBM thể nhầy và thể nhú chiếm tỷ lệ thấp, có tiên lượng tốt [32]

1.4.5 Độ mô học

Là một yếu tố tiên lượng quan trọng, liên quan thời gian sống thêm chung đặc biệt với thời gian sống thêm không tái phát Nghiên cứu cho thấy ĐMH cao có tỷ lệ di căn xa nhiều hơn và thời gian sống thêm ngắn hơn với nhóm có ĐMH thấp, độ II và III có tái phát cao hơn độ I [27],[33]

1.4.6 Thụ thể nội tiết

Bệnh nhân có TTNT(+) đáp ứng tốt hơn với điều trị nội tiết, có thời gian sống lâu hơn nhóm TTNT(-) Bệnh nhân có cả ER và PR(+) là nhóm có tiên lượng tốt nhất [34],[35],[36] Trong số bệnh nhân ER(+), trên 60% đáp ứng với nội tiết Sự có mặt của PR làm tăng đáp ứng với điều trị nội tiết lên khoảng 85% [8],[37],[38]

1.4.7 Tình trạng HER2

Sự khuyếch đại gen liên quan đến sự phát triển nhanh của bệnh, làm giảm tỷ tỷ lệ sống thêm, giảm từ 71,3% ở nhóm HER2(-) giảm xuống còn 42,4% ở nhóm HER2(+) Mức độ biểu hiện HER2 cũng là cơ sở để điều trị sinh học bằng kháng thể đơn dòng trong UTV HER2 dương tính cũng là một yếu tố tiên lượng rất xấu, sớm di căn HER2 dương tính còn liên quan đến kháng tamoxifen ở những bệnh nhân có ER dương tính [34],[39],[40]

Ngoài ra người ta còn thấy một số yếu tố tiên lượng khác gồm Catherpin D, gen p53…cũng là các yếu tố tiên lượng trong UTV [25],[30]

1.5 Ung thƣ vú tái phát, di căn

Ung thư vú tái phát di căn (TPDC) gồm có tái phát tại chỗ, tại vùng và tái phát xa (di căn), đây vẫn luôn thách thức với các nhà ung thư học [41] UTV di căn chiếm khoảng 5-10% trong tổng số các bệnh nhân ung thư vú Mặc dù có nhiều tiến bộ trong việc phát hiện sớm và điều trị bệnh ung thư vú, tuy nhiên thời gian sống thêm của bệnh ở giai đoạn này dao động rất lớn chỉ khoảng 2-5% bệnh nhân di căn xa có thể điều trị tăng thời gian sống thêm không tiến triển [42]

1.5.1 Chẩn đoán ung thư vú tái phát, di căn

- Di căn xa: là những tổn thương xa cơ quan nguyên phát

* Chẩn đoán TPDC qua khám định kỳ hoặc phát hiện triệu chứng bất thường

* Tùy theo vị trí tổn thương mà có triệu chứng khác nhau

1.5.2 Đặc điểm lâm sàng

Các vị trí tái phát, di căn thường gặp trong UTV:

- Di căn xương: là vị trí di căn hay gặp nhất, khoảng 80% bệnh nhân

UTV có nguy cơ di căn xương Di căn xương chậu (55%), cột sống thắt lưng (55%), cột sống lưng (45%), xương sườn (43%) [33]… Các yếu tố nguy cơ

cho sự phát triển của di căn xương bao gồm di căn trên bốn hạch nách ở thời điểm chẩn đoán ban đầu, khối u nguyên phát lớn hơn 2 cm, thụ thể estrogen dương tính và độ tuổi trẻ hơn 35 tuổi [43] Đau xương là triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất của di căn xương, đau tăng khi vận động, do đó ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống Bệnh nhân có thể có dấu hiệu chèn ép tủy

do di căn xương cột sống hoặc triệu chứng của gãy xương bệnh lý [6]

- Di căn phổi: thường có biểu hiện lâm sàng ho, khó thở, đau ngực âm ỉ,

hay biểu hiện hội chứng tràn dịch màng phổi Khoảng 22,4% bệnh nhân ung thư vú có di căn phổi [5],[44],[45]

- Di căn gan: ở thời điểm chẩn đoán có 5-10% bệnh nhân có di căn gan,

30-40% có di căn gan ở giai đoạn cuối Triệu chứng của di căn gan thường rất

mơ hồ không rõ ràng, rất khó chẩn đoán, có thể gặp như gan to, gầy sút, mệt mỏi chán ăn, cổ trướng, vàng da, xuất huyết, tuần hoàn bàng hệ cửa-chủ [5]

Di căn gan là một trong những chỉ điểm bệnh lan rộng và cần phải điều trị hóa chất bổ trợ toàn thân [41]

- Di căn não: là một trong những tổn thương thường gặp của UTV đứng

hàng thứ hai sau di căn não do ung thư phổi Xảy ra ở khoảng 10-15% bệnh nhân UTV Thường biểu hiện triệu chứng đau đầu, có thể đau âm ỉ hoặc dữ dội, kéo dài; các triệu chứng thần kinh như: liệt chi, liệt thần kinh sọ, rối loạn cảm giác, co giật có thể gặp Yếu tố nguy cơ cao phát triển di căn não ở bệnh nhân UTV bao gồm tuổi nhỏ hơn 40, có di căn phổi, thụ thể nội tiết âm tính (khoảng 12% các loại di căn), HER2 dương tính (tương ứng khoảng 8%)

và bộ ba âm tính tương ứng khoảng 7%

- Các vị trí di căn khác: ít gặp hơn như di căn vú đối bên, hạch nách, hạch

thượng đòn đối bên, màng phổi, màng bụng, màng tim, buồng trứng [41]

- Tái phát tại chỗ, tại vùng: sự xuất hiện khối u trên vết mổ cũ, hay có

thâm nhiễm da vết mổ cùng với đó là sự xuất hiện hạch nách, hạch vú trong, hay hạch thượng đòn cùng bên Nếu chỉ tái phát tại chỗ tại vùng đơn thuần thì

có thể phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn tổn thương tái phát Xạ trị và các phương

pháp điều trị hệ thống cũng được cân nhắc tùy trường hợp [41],[44]

1.5.3 Cận lâm sàng

- X-quang tim phổi: phát hiện tổn thương di căn ở phổi Hình ảnh di căn

phổi trên X-quang phổi bao gồm: di căn thể thả bóng với hình tròn mờ kích thước to nhỏ khác nhau như hình thả bóng; di căn thể hạt kê - có nhiều nốt nhỏ như hạt kê rải rác khắp 2 phổi, tập trung nhiều ở đáy phổi, càng lên phía trên mật

độ càng giảm; di căn thể nốt biểu hiện bằng những nốt mờ kích thước khác nhau,

di căn thể lưới ít gặp hơn Hình ảnh tràn dịch màng phổi thể tự do hay khu trú

có thể gặp cần loại trừ do di căn màng phổi

- Siêu âm ổ bụng: là phương pháp tốt, ít can thiệp và quan sát được các

tạng trong ổ bụng, đặc biệt là khảo sát các tạng đặc, hạch ổ bụng Hình ảnh di căn gan trên siêu âm của ung thư vú thường được biểu hiện là các khối giảm

âm, đồng nhất, có thể một hay đa khối Ngoài ra siêu âm còn cho phép hướng dẫn chọc dò sinh thiết, giúp chẩn đoán xác định

- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT): cho phép đánh giá rõ các tổn thương nguyên

phát, thứ phát và theo dõi kết quả đáp ứng Hình ảnh di căn phổi, màng phổi, biểu hiện là các nốt tổn thương hai phổi, mức độ tràn dịch màng phổi, hạch trung thất nếu có Trên phim CLVT ổ bụng độ nhạy lên đến 90% khi khối u có đường kính > 2cm; 70% với khối u < 1cm Trước khi tiêm thuốc, hình ảnh di căn là nốt giới hạn rõ, giảm tỉ trọng, trung tâm có thể có những vùng hoại tử hoặc chảy máu Sau khi tiêm thuốc cản quang, hình ảnh hay gặp là một vùng trung tâm giảm tỉ trọng được bao quanh bởi vòng tăng tỉ trọng ở thì động mạch và kéo dài thì tĩnh mạch, bắt thuốc đồng nhất hoặc không bắt thuốc là hình ảnh hiếm gặp

- Chụp cộng hưởng từ (MRI/CHT): chụp cộng hưởng từ có độ nhạy cao

hơn chụp CLVT trong chẩn đoán di căn gan Các khối di căn biểu hiện bằng các khối u giới hạn rõ, giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2

- Xạ hình xương: sau khi tiêm Tc-99m - diphosphonate 50% liều sẽ hấp

thu ở xương, biểu hiện tổn thương là hình ảnh tập trung phóng xạ bất thường, không đồng đều và khác với sinh lý XHX có độ nhạy cao, tuy nhiên độ đặc hiệu thấp, nên kết hợp với lâm sàng, X-quang, chụp CLVT, CHT để có kết quả chính xác hơn

- PET/CT: là phương pháp mới có độ nhạy cao, cho phép đánh giá ung thư

nguyên phát và ung thư thứ phát trên tất cả cơ quan trên cơ thể Do đó PET/CT giúp đánh giá chính xác giai đoạn bệnh và các vị trí di căn Tuy nhiên phương pháp này vẫn chưa được áp dụng rộng rãi do giá thành cao

- Chất chỉ điểm khối u CA 15- 3: chỉ điểm u CA15-3 không đặc hiệu, nên

không có giá trị cao trong ung thư vú giai đoạn sớm, tuy nhiên có tính chất gợi ý bệnh tái phát, tiến triển hoặc theo dõi điều trị ung thư vú giai đoạn tiến triển

1.5.4 Điều trị ung thư vú tái phát, di căn

Mục tiêu của điều trị UTV tái phát, di căn là kéo dài thời gian sống thêm, giảm nhẹ triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống Đối với UTV giai đoạn này, điều trị hệ thống bằng hóa chất, nội tiết là chủ đạo Dù vậy, vẫn cần cân nhắc kỹ càng để đưa ra quyết định điều trị phù hợp

Bệnh nhân giai đoạn này được chia làm 2 nhóm chính là nhóm nguy cơ thấp; nhóm nguy cơ trung bình và cao [46],[47],[48]

 Nhóm nguy cơ thấp: Gồm các bệnh nhân tái phát, di căn một khoảng thời gian dài sau điều trị, có thụ thể nội tiết dương tính, chỉ có di căn xương đơn độc và chưa di căn nội tạng

Nhóm này nên ưu tiên điều trị nội tiết Khởi đầu có thể điều trị bằng tamoxifen, nếu đã điều trị bằng tamoxifen trước đó thì nên điều trị bằng tác nhân chẹn men aromatase như: anastrozole, letrozole, ngoài ra có thể dùng một

số tác nhân khác như: fulvestrant, megestrol acetate Các trường hợp kháng với điều trị nội tiết có thể điều trị bằng hoá chất [13]

Bảng 1.2 Các thuốc điều trị nội tiết

Các thuốc điều chỉnh chọn lọc trên thụ thể Estrogen

(theo cơ chế kết hợp đồng vận và đối vận)

Tamoxifen (Novadex)

Toremifene (Fareston)

20mg/ngày/đường uống 60mg/ngày/đường uống

Thuốc có tác dụng giảm thụ thể Estrogen chọn lọc

Các chất đồng vận với LHRH

Leuprolide (Lupron Depot)

Leuprolide (Lupron Depot)

Leuprolide (Lupron Depot)

7,5mg/tháng/tiêm bắp 22,5mg/3 tháng lần/tiêm bắp 30mg/4 tháng lần/tiêm bắp

Ngoài ra, hướng điều trị hóa chất kết hợp với trastuzumab đang được

áp dụng và cho kết quả rất tốt, tuy nhiên, chi phí điều trị còn cao nên chưa thể áp dụng rộng rãi tại Việt Nam

1.5.5 Điều trị UTV di căn theo vị trí

- Di căn xương: Là một trong các vị trí hay gặp nhất của di căn UTV Trên 90% bệnh nhân có nguy cơ di căn xương Di căn xương hay gặp nhất

là di căn xương chậu (55%), cột sống thắt lưng (54%), xương sườn (43%), xương sọ (29%) Bệnh cảnh di căn xương thường dẫn tới đau kéo dài và tàn tật Nhờ tiến bộ trong chẩn đoán bằng SPECT, di căn xương đã có thể phát hiện sớm và có tiên lượng tốt hơn nhiều so với các vị trí khác Điều trị ung thư di căn xương thường dùng Biphosphonates có hiệu quả rõ rệt

- Di căn phổi: Là vị trí thường gặp của UTV di căn Tổn thương di căn phổi là tổn thương đặc, nhỏ vùng ngoại vi của phổi Các tổn thương thường kèm xẹp phổi hoặc hạch rốn phổi Các tổn thương mới có vẻ giống viêm phổi Ngoài ra còn các tổn thương di căn khác trong lồng ngực là màng phổi, trung thất và hạch vú trong

Chụp CT scanner là phương pháp quan trọng để phát hiện ung thư di căn phổi và có thể phát hiện các tổn thương từ 2-3mm, chẩn đoán tế bào học qua chọc hút hoặc rửa lòng phế quản Các phương pháp điều trị có thể

là hóa trị, xạ trị hoặc phẫu thuật trong đó hóa trị là chủ yếu

- Di căn gan: trên 50% bệnh nhân cuối cùng cũng có tổn thương gan Suy gan là nguyên nhân của >20% bệnh nhân tử vong do UTV Tiên lượng bệnh giai đoạn này thường nặng, di căn gan là dấu hiệu của bệnh lan rộng Nguyên tắc chung của điều trị di căn gan là điều trị hệ thống Chỉ định phẫu thuật chỉ đặt ra khi khối di căn nhỏ và khu trú

- Di căn não: Là tổn thương thường gặp của UTV di căn, đứng hàng thứ hai sau di căn não do ung thư phổi Thường xuất hiện trên UTV ở phụ nữ tiền mãn kinh Các bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính thường di căn não ít hơn Điều trị xạ trị thường là chỉ định chính trong UTV di căn não

- Các vị trí di căn khác: Tùy thuộc vào từng vị trí như vú đối bên, hạch thượng đòn đối bên, màng phổi, màng tim mà có hướng xử trí khác nhau

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 95 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư vú tái phát, di căn sau điều trị tại Bệnh viện K và thỏa mãn các tiêu chuẩn:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư vú bằng kết quả mô bệnh học

- Thụ thể nội tiết dương tính (ER và/hoặc PR dương tính) được xác định bằng hóa mô miễn dịch khối u nguyên phát

- Đã được điều trị triệt căn bằng phẫu thuật, điều trị hóa chất và tia xạ sau phẫu thuật theo chỉ định

- Điều trị bổ trợ bằng nội tiết bậc một tamoxifen 20mg/ngày đến khi phát hiện tái phát, di căn

- Chẩn đoán tái phát, di căn bằng chẩn đoán hình ảnh và/hoặc tế bào học và/hoặc mô bệnh học

- Sau khi chẩn đoán tái phát, di căn được điều trị tiếp bằng hóa chất có nhóm Taxanes và/hoặc nội tiết

- Có hồ sơ bệnh án lưu trữ đầy đủ trong quá trình điều trị ở bệnh viện và tái khám định kỳ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đạt đầy đủ các tiêu chuẩn trên

- Bệnh nhân có HER2 dương tính và được điều trị bằng trastuzumab sau khi TPDC

- Bệnh nhân ung thư vú di căn não

- Bệnh nhân bỏ dở điều trị

- Bệnh nhân bị các bệnh nội khoa nặng nề khác

- Bệnh nhân dị ứng với thuốc và không kết thúc được liệu trình điều trị không phải do bệnh tiến triển

- Bệnh nhân bị ung thư khác ngoài ung thư vú

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: hồi cứu, có theo dõi dọc

2.2.2 Chọn mẫu và cỡ mẫu

Chọn mẫu: mẫu được chọn theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện

Cỡ mẫu: 95 bệnh nhân

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trên hồ

sơ cũ đã điều trị trước đây và thông tin tái phát, di căn Các thông tin cần thu thập liên quan

 Tiến hành chọn bệnh nhân: các BN UTV đã được phẫu thuật, tất cả có điều trị hóa chất, tia xạ khi có chỉ định, có thụ thể nội tiết dương tính

và được điều trị bằng tamoxifen sẽ được chọn vào nghiên cứu theo tiêu chuẩn đã nêu

 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, giai đoạn ở thời điểm được chẩn đoán ung thư vú

 Các phương pháp điều trị triệt căn

 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thời điểm chẩn đoán xác định tái phát, di căn

 Các phương pháp điều trị sau khi xuất hiện tái phát, di căn

 Các thông tin về tình trạng bệnh đến khi bệnh nhân tử vong hoặc thông tin cuối cùng có được

2.2.4 Các thông tin cần thu thập

- Tiền sử bản thân về sản phụ khoa, bệnh kèm theo, tiền sử gia đình

- Chẩn đoán TNM, phân giai đoạn ban đầu

- Đặc điểm lâm sàng tái phát, di căn:

 Triệu chứng cơ năng của bệnh nhân: gầy sút cân, mệt mỏi, ho, đau ngực, khó thở, đau xương

 Triệu chứng thực thể

o Tại chỗ: có u vú hoặc u thành ngực hay không, kích thước, số lượng, vị trí, di động hay không di động

o Hạch nách cùng bên: số lượng, kích thước, di động

o Đặc điểm hạch thượng đòn: kích thước, mật độ, di động

o Tim mạch: thu thập các triệu chứng của hội chứng tràn dịch màng ngoài tim khi di căn màng tim, các bệnh lý tim mạch

o Hô hấp: bệnh lý của phổi, các triệu chứng hội chứng tràn dịch màng phổi, xẹp phổi…

o Khám bụng: phát hiện gan to, các khối bất thường, dịch ổ bụng…

2.2.4.3 Nghiên cứu các đặc điểm cận lâm sàng

- Đặc điểm cận lâm sàng trước tái phát, di căn:

 Mô bệnh học

o Thể giải phẫu bệnh và số lượng hạch nách di căn [17]

o Độ mô học: phân loại theo Scarff-Bloom-Richardson [35]

 Thụ thể nội tiết: phát hiện thụ thể estrogen và progesterone bằng nhuộm HMMD trên tiêu bản bệnh phẩm sau mổ

 Yếu tố phát triển biểu mô HER2

- Đặc điểm cận lâm sàng tái phát, di căn dựa vào xét nghiệm chụp X-quang ngực, XHX toàn thân, chụp CLVT lồng ngực, siêu âm và/hoặc CLVT bụng, chụp cộng hưởng từ, tế bào học, giải phẫu bệnh, định lượng CA15-3 trong máu [15]

o Xạ hình xương, MRI hoặc CLVT đánh giá tổn thương xương

o CLVT, MRI sọ não đánh giá tổn thương di căn sọ não

o PET- CT: trong trường hợp nghi ngờ và bệnh nhân có điều kiện đánh giá tổn thương di căn

 Xét nghiệm huyết học

 Xét nghiệm sinh hóa

 Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u CA 15-3

 Mô bệnh học và tế bào học: chỉ định trong trường hợp tái phát tại chỗ, tại vùng và một số các vị trí di căn có thể thực hiện sinh thiết để chẩn đoán

 TTNT (ER, PR), tình trạng bộc lộ HER2 trong trường hợp có chỉ định sinh thiết

- Đánh giá thời gian tái phát, di căn: là khoảng thời gian được tính từ khi can thiệp điều trị tới khi bệnh nhân phát hiện có tái phát và/hoặc di căn

Thời gian tái phát, di căn (tháng) = (ngày TPDC - ngày phẫu thuật /30,45)

- Đánh giá mối liên quan giữa thời gian tái phát, di căn với một số yếu tố ảnh hưởng như: giai đoạn bệnh, tình trạng di căn hạch nách, kích thước khối

u, độ mô học, tình trạng HER2, thể mô bệnh học

2.2.4.4 Nghiên cứu kết quả điều trị

- Đánh giá thời gian sống thêm không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ của tất cả bệnh nhân được nghiên cứu

- Đánh giá mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển, sống thêm toàn bộ với vị trí di căn, số lượng cơ quan di căn, tình trạng bộc lộ HER2, độ mô học, thể giải phẫu bệnh, tình trạng di căn tạng, CA15-3 tại thời điểm tái phát

- Thời gian sống thêm không tiến triển được tính từ khi bắt đầu điều trị (bước một tái phát, di căn) tới lúc bệnh tiến triển hoặc đến khi có thông tin cuối cùng mà bệnh vẫn ổn định

- Thời gian sống thêm toàn bộ được tính từ khi bắt đầu điều trị (bước một tái phát, di căn) tới khi bệnh nhân tử vong hoặc đến khi có thông tin cuối cùng

2.2.5 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Thời gian: bệnh nhân được chẩn đoán ung thư vú tái phát, di căn trong khoảng thời gian từ tháng 1/2012 đến tháng 12/2016, được điều trị và theo dõi tiếp đến tháng 6/2018

Địa điểm: bệnh viện K

có hiệu chỉnh Fisher

T-student để so sánh giá trị trung bình có ý nghĩa khi p< 0,05 Phương pháp ước lượng sống thêm: Kaplan-Meier Kiểm định Log-rank để tìm mối liên quan giữa thời gian sống thêm với một số yếu tố

2.4 Đạo đức nghiên cứu

- Nghiên cứu này nhằm mục đích nâng cao chất lượng để điều trị, không can thiệp điều trị, không có thử nghiệm mới

- Các thông tin về bệnh nhân được giữ kín

- Không ảnh hưởng xấu đến sức khỏe bệnh nhân

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Điều trị hóa chất (Taxanes) và/hoặc nội tiết

Theo dõi định kỳ Đánh giá sống thêm

Bệnh tiến triển hoặc tử vong

BN UTV có TTNT dương tính TPDC thỏa mãn các tiêu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thu vú có thụ thể nội tiết dương tính tái phát, di căn

3.1.1 Tuổi

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm nhóm tuổi Nhận xét:

Tuổi phát hiện bệnh:

- Tuổi phát hiện bệnh trung bình là 49,8 (29-71) tuổi

- Tỷ lệ mắc cao nhất ở nhóm tuổi từ 40 - 49 tuổi (40%), dưới 40 tuổi tỷ

lệ mắc thấp nhất với 10,5%

Tuổi xuất hiện tái phát, di căn:

- Độ tuổi từ 50-59 chiếm tỷ lệ cao nhất với 46,3%

- Tuổi TPDC trung bình: 54,4 (33-77) tuổi