Nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính sinh học một số loài thực vật thuộc chi Kadsura và Schisandra, họ Schisandraceae ở Việt Nam

Các hợp chất phân lập được từ thân cành cây Ngũ vị tử nam S.. Trên thế giới, nhiều công trình nghiên cứu về hóa học và tác dụng sinh học các loài thực vật họ Schisandraceae, các kết quả

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

…………***…………

ĐỖ TIẾN LÂM

NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC

VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ LOÀI THỰC VẬT

THUỘC CHI KADSURA VÀ SCHISANDRA

HỌ SCHISANDRACEAE Ở VIỆT NAM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2016

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

…………***…………

ĐỖ TIẾN LÂM

NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC

VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ LOÀI THỰC VẬT

THUỘC CHI KADSURA VÀ SCHISANDRA

HỌ SCHISANDRACEAE Ở VIỆT NAM

Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ

Mã số: 62.44.01.14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1 TS Nguyễn Quyết Tiến

2 TS Phạm Thị Hồng Minh

HÀ NỘI, NĂM 2016

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan Luận án này là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự hướng dẫn khoa học của TS Nguyễn Quyết Tiến và TS Phạm Thị Hồng Minh Các số liệu, kết quả trong Luận án là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ công trình khoa học nào khác

Nghiên cứu sinh

Đỗ Tiến Lâm

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc, sự cảm phục và kính trọng nhất tới TS Nguyễn Quyết Tiến và TS Phạm Thị Hồng Minh - những người Thầy đã chỉ ra hướng nghiên cứu và tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện Luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy, các nhà khoa học Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giảng dạy, hướng dẫn tôi hoàn thành các học phần và các chuyên đề trong Chương trình đào tạo

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo cùng tập thể cán bộ Học viện Khoa học

và Công nghệ, Viện Hóa học và Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên đã quan tâm giúp đỡ và đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu Hội đồng khoa học, Bộ phận đào tạo và các phòng chức năng đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi học tập và nghiên cứu

Tôi cũng gửi lời cảm ơn đến các cô chú, anh chị và các bạn đồng nghiệp Phòng Hoạt chất sinh học - Viện Hóa học và Phòng Hóa Sinh Hữu cơ - Viện Hóa học các Hợp chất thiên nhiên đã tạo mọi điều kiện, nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, người thân và bạn bè đã hỗ trợ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện Luận án

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2016

Tác giả Luận án

Đỗ Tiến Lâm

MỤC LỤC

Trang

Trang bìa phụ

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Danh mục ký hiệu và chữ viết tắt i

Danh mục bảng ii

Danh mục hình iii

Danh mục sơ đồ iv

Danh mục phụ lục v

MỞ ĐẦU 1

Chương 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Giới thiệu chung về thực vật họ Ngũ vị (Schisandraceae) 2

1.2 Giới thiệu về thực vật chi Kadsura 2

1.3 Giới thiệu về thực vật chi Schisandra 3

1.4 Thành phần hóa học và hoạt tính sinh học họ Ngũ vị (Schisandraceae) 5

1.4.1 Các hợp chất lignan 5

1.4.2 Các hợp chất tritecpenoit 12

1.4.3 Một số hợp chất khác 27

1.4.4 Tình hình nghiên cứu hóa học về thực vật họ Schisandraceae ở Việt Nam 27

1.4.5 Sinh tổng hợp các lignan và tritecpenoit trong họ Ngũ vị 28

1.4.6 Hoạt tính sinh học các thực vật họ Schisandraceae 30

Chương 2 PHƯƠNG PHÁP VÀ THỰC NGHIỆM 36

2.1 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 36

2.2 Thân cành Na leo (K heteroclita) 39

2.3 Lá Ngũ vị nam (K induta) 43

2.4 Thân cành Na rừng (K coccinea) 46

2.5 Thân Ngũ vị vảy chồi (S perulata) 50

2.6 Thân cành Ngũ vị tử nam (S sphenanthera) 54

2.7 Hoạt tính gây độc tế bào của các chất được phân lập 57

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 58

3.1 Các hợp chất phân lập được từ thân cành cây Na leo (K heteroclita) 58

3.1.1 Heteroclitalacton N (KHE1) - hợp chất mới 58

3.1.2 Axit secococcinic F (KHH2) 65

3.1.3 Axit kadsuric (KHH3) 66

3.1.4 Schizanrin F (KHE3) 68

3.1.5 Kadsuralignan B (KHE4) 70

3.1.6 Axit dihydroguaiaretic (KHE2) 72

3.1.7 β-sitosterol (KHH1) 73

3.1.8 β-sitosteryl 3-O-β-D-glucopyranozit (KHE5) 74

3.2 Các hợp chất phân lập được từ lá cây Ngũ vị nam (K induta) 74

3.2.1 Schizanrin O (KIE1) - hợp chất mới 75

3.2.2 Schizanrin F (KIH2) 82

3.2.3 Rel-(8R,8'R)-dimetyl-(7S,7'R)-bis(3,4-metylendioxiphenyl) tetrahydrofuran (KIE2) 82

3.2.4 (7S,8R,8’R,7’R)-3,4-dimetoxi-3′,4′-metylendioxi-7,7′-epoxylignan (KIE3) 83

3.2.5 Axit schizandronic (KIE4) 85

3.2.6 Axit lancifoic A (KIE5) 86

3.2.7 Luteolin 7-O-β-D-glucopyranozit (KIE6) 88

3.2.8 β-sitosterol (KIH1) 90

3.2.9 β-sitosteryl 3-O-β-D-glucopyranozit (KIE7) 90

3.3 Các hợp chất phân lập được từ thân cành cây Na rừng (K coccinea) 90

3.3.1 Axit secococcinic G (KcE1) 91

3.3.2 Axit secococcinic F (KcE2) 92

3.3.3 Axit mangiferonic (KcE3) 92

3.3.4 Axit nigranoic (KcE4) 94

3.3.5 Axit 24(E)-3,4-seco-9βH-lanosta-4(28),7,24-trien-3,26-dioic (KcE5) 96

3.3.6 Axit lancifoic A (KcE7) 98

3.3.7 2,3-dihydroxypropyl 28-hydroxyoctacosanoat (KcE6) 98

3.3.8 β-sitosterol (KcH1) 98

3.3.9 β-sitosteryl 3-O-β-D-glucopyranozit (KcE8) 99

3.4 Các hợp chất phân lập được từ thân cây Ngũ vị vảy chồi (S perulata) 99

3.4.1 Axit meso-dihydroguaiaretic (SpE5) 99

3.4.2 Rel-(8R,8'R)-dimetyl-(7S,7'R)-bis(3,4-metylendioxiphenyl) tetrahydrofuran (SpE6) 100

3.4.3 Hợp chất (7S,8R,8’R,7’R)-3,4-dimetoxi-3’,4’-metylendioxi-7,7’-epoxylignan (SpE7) 101

3.4.4 3,5,7,3’,4’-pentahydroxy-flavan (SpE8) 101

3.4.5 2,3-dihydroxypropyl hexacosanoat (SpH3) 103

3.4.6 2,3-dihydroxypropyl 28-hydroxyoctacosanoat (SpH4) 103

3.4.7 β-sitosterol (SpH1) 104

3.4.8 β-sitosteryl 3-O-β-D-glucopyranozit (SpE2) 104

3.5 Các hợp chất phân lập được từ thân cành cây Ngũ vị tử nam (S sphenanthera) 104

3.5.1 (+)-gomisin M2 (SsH3) 105

3.5.2 (±)-gomisin M1 (SsH4) 106

3.5.3 Gomisin N (SsH5) 108

3.5.4 Axit kadsuric (SsE2) 109

3.5.5 1-linoleoylglycerol (SsH1) 109

3.5.6 β-sitosterol (SsH1) 110

3.5.7 β-sitosteryl 3-O-β-D-glucopyranozit (SsE1) 110

3.6 Hoạt tính gây độc tế bào của một số hợp chất được phân lập 116

KẾT LUẬN 119

CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ 121

TÀI LIỆU THAM KHẢO 122 PHỤ LỤC PL1

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

NMR Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

1H-NMR Proton Nuclear Magnetic

Resonance Spectroscopy

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

13C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic

Resonance Spectroscopy

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13

DEPT Distortionless Enhancement by

NOESY Nuclear Overhauser Effect

High Resolution Electronspray

Ionization Mass Spectroscopy

Phổ khối phân giải cao phun mù điện tử

ECD Electronic circular dichroism Lưỡng sắc tròn điện tử

s: singlet o: overlapping dd: doublet doublet d: doublet q: quartet dt: doublet triplet t: triplet br: broad dq: doublet quartet m: multilet

δH Proton chemical shift Độ chuyển dịch hóa học của proton

δC Carbon chemical shift Độ chuyển dịch hóa học của cacbon

EC50 Effective concentration at 50% Nồng độ gây ra tác động sinh học cho

50% đối tượng thử nghiệm

IC50 Inhibitory concentration at 50% Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử

nghiệm HIV Human Immuno-deficiency Virus Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người

HBsAg Hepatitis B surface antigen Kháng nguyên bề mặt của siêu vi gan B

HBeAg Hepatitis B evolope Antigen Kháng nguyên e của virus siêu vi gan B

HL-60 Human promyelocytic leukemia cells Ung thư máu cấp tính

Hep-G2 Human hepatocellular carcinoma Ung thư gan người

ERα Estrogen receptor alpha Estrogen thụ thể alpha

 Bảng 1.1→1.9, ký hiệu nguồn cây r: rễ, t: thân, c: cành, q: quả

 Sơ đồ 2.1→2.5, ký hiệu các dung môi A: axeton, C: clorofom, H: n-hexan,

E: etyl axetat, M: metanol, EtOH: etanol, W: nước

ii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Các hợp chất dibenzocyclooctadien lignan 6

Bảng 1.2 Các spirobenzofuranoit dibenzocyclooctadien lignan 9

Bảng 1.3 Các hợp chất aryltetralin lignan 11

Bảng 1.4 Các hợp chất diarylbutan lignan 11

Bảng 1.5 Các hợp chất tetrahydrofuran lignan 12

Bảng 1.6 Phân bố các hợp chất lignan trong họ Schisandraceae 12

Bảng 1.7 Các hợp chất lanostan tritecpenoit (94-128) 15

Bảng 1.8 Các hợp chất cycloartan - tritecpenoit (129-176) 18

Bảng 1.9 Các hợp chất schinortritecpenoit (177-242) 24

Bảng 1.10 Phân bố các hợp chất tritecpenoit trong họ Schisandraceae 26

Bảng 1.11 Các hợp chất flavonoit và secquitecpenoit từ chi Kadsura 27

Bảng 1.12 Thành phần hóa học chính tinh dầu của một số loài thuộc chi Kadsura 28

Bảng 3.1 Dữ liệu phổ NMR của KHE1 60

Bảng 3.2 Dữ liệu phổ NMR của KHH2 65

Bảng 3.3 Dữ liệu phổ NMR của KHH3 67

Bảng 3.4 Dữ liệu phổ NMR của KHE3 69

Bảng 3.5 Dữ liệu phổ NMR của KHE4 71

Bảng 3.6 Dữ liệu phổ NMR của KHE2 73

Bảng 3.7 Dữ liệu phổ NMR của KIE1 77

Bảng 3.8 Dữ liệu phổ NMR của KIE2 83

Bảng 3.9 Dữ liệu phổ NMR của KIE3 84

Bảng 3.10 Dữ liệu phổ NMR của KIE4 86

Bảng 3.11 Dữ liệu phổ NMR của KIE5 87

Bảng 3.12 Dữ liệu phổ NMR của KIE6 89

Bảng 3.13 Dữ liệu phổ NMR của KcE1 92

Bảng 3.14 Dữ liệu phổ NMR của KcE3 93

Bảng 3.15 Dữ liệu phổ NMR của KcE4 95

Bảng 3.16 Dữ liệu phổ NMR của KcE5 97

Bảng 3.17 Dữ liệu phổ NMR của KcE6 98

Bảng 3.18 Dữ liệu phổ NMR của SpE5 100

Bảng 3.19 Dữ liệu phổ NMR của SpE8 102

Bảng 3.20 Dữ liệu phổ NMR của SpH3 103

Bảng 3.21 Dữ liệu phổ NMR của SsH3 106

Bảng 3.22 Dữ liệu phổ NMR của SsH4 107

Bảng 3.23 Dữ liệu phổ NMR của SsH5 109

Bảng 3.24 Các hợp chất phân lập được từ 5 loài nghiên cứu 110

Bảng 3.25 Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các hợp chất trên các dòng tế bào ung thư người OVCAR, HT-29 và A-549 116

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cây và hoa quả loài K heteroclita 2

Hình 1.2 Cây và lá loài K induta 3

Hình 1.3 Cây và hoa loài K coccinea 3

Hình 1.4 Cành và hoa loài S perulata 4

Hình 1.5 Cây và hoa loài S sphenanthera 5

Hình 1.6 Các hợp chất dibenzocyclooctadien lignan (1-48) 6

Hình 1.7 Các hợp chất spirobenzofuranoit dibenzocyclooctadien lignan (49-71) 9

Hình 1.8 Các hợp chất 4-aryltetralin (72-79); 2,3-dimetyl-1,4-diarylbutan (80-87) và

2,5-diaryl tetrahydrofuran (88-93) 10

Hình 1.9 Các hợp chất lanostan (94-128) 14

Hình 1.10 Các hợp chất cycloartan (129-176) 18

Hình 1.11 Các hợp chất schinortritecpenoit (177-242) 24

Hình 1.12 Các hợp chất flavonoit (243-249) và sesquitecpenoit (250-255) 27

Hình 1.13 Con đường sinh tổng hợp các hợp chất lignan trong họ Ngũ vị 29

Hình 1.14 Con đường sinh tổng hợp và phân bố các tritecpenoit trong họ Ngũ vị 29

Hình 3.1 Các hợp chất phân lập được từ thân cành cây Na leo (K heteroclita) 58

Hình 3.2 Phổ HR-ESI-MS của heteroclitalacton N 60

Hình 3.3 Phổ 1H- và 13C-NMR của heteroclitalacton N 61

Hình 3.4 Phổ DEPT của heteroclitalacton N 62

Hình 3.5 Phổ HSQC và HMBC của heteroclitalacton N 63

Hình 3.6 Phổ COSY và NOESY của heteroclitalacton N 64

Hình 3.7 Các hợp chất phân lập được từ lá cây Ngũ vị nam (K induta) 75

Hình 3.8 Phổ HR-ESI-MS của schizanrin O 77

Hình 3.9 Phổ 1H- và 13C-NMR của schizanrin O 78

Hình 3.10 Phổ DEPT của schizanrin O 79

Hình 3.11 Phổ HSQC và HMBC của schizanrin O 80

Hình 3.12 Phổ COSY và NOESY của schizanrin O 81

Hình 3.13 Các hợp chất phân lập được từ thân cành cây Na rừng (K coccinea) 90

Hình 3.14 Các hợp chất phân lập được từ thân cây Ngũ vị vảy chồi (S perulata) 99

Hình 3.15 Các hợp chất phân lập từ thân cành Ngũ vị tử nam (S sphenanthera) 104

iv

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ ngâm chiết thân cành cây Na leo (K heteroclita) 39

Sơ đồ 2.1a Sơ đồ phân lập cặn n-hexan của thân cành cây Na leo 41

Sơ đồ 2.1b Sơ đồ phân lập cặn etyl axetat của thân cành cây Na leo 42

Sơ đồ 2.2 Sơ đồ ngâm chiết lá cây Ngũ vị nam (K induta) 43

Sơ đồ 2.2a Sơ đồ phân lập cặn n-hexan của lá cây Ngũ vị nam 44

Hình 2.2b Sơ đồ phân lập cặn n-hexan của lá cây Ngũ vị nam 46

Sơ đồ 2.3 Sơ đồ ngâm chiết thân cành cây Na rừng (K coccinea) 47

Sơ đồ 2.3a Sơ đồ phân lập cặn n-hexan của thân cành cây Na rừng 47

Sơ đồ 2.3b Sơ đồ phân lập cặn etyl axetat của thân cành cây Na rừng 50

Sơ đồ 2.4 Sơ đồ ngâm chiết thân cây Ngũ vị vảy chồi (S perulata) 51

Sơ đồ 2.4a Sơ đồ phân lập cặn n-hexan của thân cây Ngũ vị vảy chồi 51

Sơ đồ 2.4b Sơ đồ phân lập cặn etyl axetat thân cây Ngũ vị vảy chồi 53

Sơ đồ 2.5 Sơ đồ ngâm chiết thân cành cây Ngũ vị tử nam (S sphenanthera) 54

Sơ đồ 2.5a Sơ đồ phân lập cặn n-hexan thân cành Ngũ vị tử nam 56

Sơ đồ 2.5b Sơ đồ phân lập cặn etyl axetat từ thân cành Ngũ vị tử nam 57

DANH MỤC PHỤ LỤC

Phụ lục 1 Các phổ của axit secococcinic F (KHH2) PL1 Phụ lục 2 Các phổ của axit kadsuric (KHH3) PL4 Phụ lục 3 Các phổ của schizanrin F (KHE3) PL7 Phụ lục 4 Các phổ của kadsuralignan B (KHE4) PL10 Phụ lục 5 Các phổ của axit dihydroguaiaretic (KHE2) PL13

(KcE5) PL41

Phụ lục 15 Các phổ của 2,3-dihydroxypropyl 28-hydroxyoctacosanoat (KcE6) PL44 Phụ lục 16 Các phổ của axit meso-dihydroguaiaretic (SpE5) PL47 Phụ lục 17 Các phổ của 3,5,7,3’,4’-pentahydroxy-flavan (SpE8) PL50 Phụ lục 18 Các phổ của 2,3-dihydroxypropyl hexacosanoat (SpH3) PL53

Phụ lục 19 Các phổ của (+)-gomisin M2 (SsH3) PL55

Phụ lục 20 Các phổ của (±)-gomisin M1 (SsH4) PL59

Phụ lục 21 Các phổ của gomisin N (SsH5) PL63 Phụ lục 22 Các phổ của 1-linoleoylglycerol (SsH1) PL66

1

MỞ ĐẦU

Ngày nay, việc nghiên cứu hoạt tính sinh học của các hợp chất có nguồn gốc thiên nhiên ngày càng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển về lĩnh vực Y Dược phục vụ cuộc sống con người, bởi các dược liệu chứa nhiều hoạt chất có hoạt tính sinh học, cấu trúc hóa học rất đa dạng và phong phú Trong nhiều trường hợp, các hợp chất

tự nhiên còn có cấu trúc hóa học đặc biệt nằm ngoài sự đánh giá của con người

Để lĩnh vực Y Dược ngày càng phát triển và có nhiều ứng dụng thực tế hơn phục

vụ Y, Sinh, Nông nghiệp, … các nhà khoa học đã chú trọng nhiều đến việc tìm kiếm những hoạt chất từ thiên nhiên với định hướng có thể tổng hợp hay chiết xuất những hoạt chất khả thi mục đích tạo sản phẩm mới trong việc hỗ trợ điều trị nhiều bệnh nan y

và công tác chăm sóc sức khỏe cộng đồng Đồng thời, các kết quả nghiên cứu sẽ góp phần giải thích rõ hơn về tác dụng chữa bệnh của các cây thuốc cổ truyền dân tộc vẫn hay được sử dụng trong dân gian

Trên thế giới, nhiều công trình nghiên cứu về hóa học và tác dụng sinh học các loài thực vật họ Schisandraceae, các kết quả nghiên cứu cho biết nhiều hợp chất phân lập được thể hiện phổ hoạt tính khá rộng như: khả năng gây độc trên một số dòng tế bào ung thư, kháng HIV, bảo vệ gan,… Các kết quả này mở ra những hướng nghiên cứu khả quan trong lĩnh vực dược phẩm hỗ trợ và điều trị các mầm bệnh mới cũng như các bệnh hiểm nghèo

Nhằm đóng góp một phần hiểu biết thêm về thành phần hóa học và hoạt tính sinh

học của một số loài thực vật thuộc chi Kadsura và Schisandra họ Schisandraceae ở Việt

Nam, chúng tôi thực hiện đề tài với nội dung: “Nghiên cứu thành phần hóa học và

hoạt tính sinh học một số loài thực vật thuộc chi Kadsura và Schisandra, họ

Schisandraceae ở Việt Nam”

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Phân lập và xác định cấu trúc các hợp chất từ các bộ phận khác nhau của loài

Kadsura heteroclita, Kadsura induta, Kadsura coccinea, Schisandra perulata và Schisandra sphenanthera thu ở Việt Nam

2 Thăm dò hoạt tính gây độc trên một số dòng tế bào ung thư: buồng trứng (OVCAR), đại tràng (HT-29) và phổi (A-549) của các hợp chất sạch phân lập được

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu chung về thực vật họ Ngũ vị (Schisandraceae)

Họ Schisandraceae gồm có 2 chi, là chi Ngũ vị tử (Schisandra) và chi Na rừng (Kadsura) với tổng cộng khoảng 50 loài, chủ yếu được tìm thấy trong các khu vực nhiệt

đới, ôn đới của Đông và Đông Nam Á cũng như Caribe [1,2]

Hình thái học họ Schisandraceae

Đặc điểm chung về hình thái họ Ngũ vị: cây thân leo, hóa gỗ Hoa đơn, mọc ở đầu cành hoặc lách lá, đôi khi thành cặp hoặc cụm lên đến 8 Nhị hoa 4-80, rời nhưng chặt chẽ, đôi khi tập hợp thành một khối gần hình cầu Nhụy có 12-300 lá noãn Quả là tập hợp của các lá noãn rời, vỏ quả nạc Hạt thường 1-5, giàu nội nhũ [1,2,3]

1.2 Giới thiệu về thực vật chi Kadsura

Chi Kadsura có 16 loài, phân bố ở Tây và Tây Nam Châu Á [3,4] Theo tác giả Nguyễn Tiến Bân, chi Kadsura ở Việt Nam có 5 loài và 1 thứ Năm 2012, Bùi Văn Thanh và cộng sự đã bổ sung thêm loài Kadsura induta A C Smith vào hệ thực vật Việt Nam: Nắm cơm lá hẹp (Kadsura angustifolia A C Smith): phân bố ở Lào Cai (Sa Pa) Dây nắm cơm (Kadsura longgipedunculata Fin.& Gagnep.): phân bố ở miền Bắc Việt Nam Nắm cơm lá thuôn (Kadsura oblongifolia Merr.): phân bố ở Bắc Ninh, Hà Nội Xưn xe trung bộ (Kadsura coccinea var annamensis (Gagnep.) Ban.): là thứ khá

chuẩn Mới thấy ở Lâm Đồng (Bảo Lộc) [5,6]

Cây Na leo (Kadsura heteroclita Craib): Cây Na leo còn gọi tên khác theo địa

phương là cây Nam cỏ tranh, Nắm cơm, Hải phong đằng và Xưn xe tạp, mọc rải rác ven rừng, dựa suối, ở một số tỉnh phía bắc nước ta: Lào Cai, Thái Nguyên, Hòa Bình (Mai Châu) và Ninh Bình Trên thế giới, cây được phân bố ở Trung Quốc, Ấn Độ, Myanma

và Indonesia Cây Na leo thường thu toàn dây vào quanh năm, Y học dân gian dùng rễ

và dây để chữa cam sài trẻ em, động kinh, tê thấp Dây và lá sắc uống trị kiết lỵ Lá giã với muối chữa mụn bắp chuối, cũng dùng chữa viêm ruột, viêm loét dạ dày và hành tá tràng, đòn ngã tổn thương, trị cảm, phụ nữ bị liệt sau sinh [5,7,8]

Hình 1.1 Cây và quả loài K heteroclita

3

Cây Ngũ vị nam (Kadsura induta A C Smith): Cây Ngũ vị nam hay còn gọi là

cây Na rừng, Nắm cơm, Ngũ vị tử nam, mới được phát hiện tại Lào Cai (Sa Pa) Trên thế giới, còn có ở Trung Quốc (Vân Nam, Quảng Tây) Cây Ngũ vị nam được sử dụng làm thuốc bổ, trị suy nhược và liệt dương Phần rễ cây dùng trị bệnh viêm ruột, viêm loét dạ dày và hành tá tràng, phong thấp, đòn ngã sưng đau Dây, lá và quả còn dùng làm thuốc hoạt huyết, tiêu thũng [3,4,6]

Hình 1.2 Cây và lá loài K induta

Cây Na rừng (Kadsura coccinea (Lem) A.C Smith): Cây Na rừng hay còn gọi là

Nắm cơm, Xưn xe, Nam ngũ vị tử Cây được phân bố ở Lào Cai (Sa Pa), Vĩnh Phúc (Tam Đảo), Hà Tây (Ba Vì), Quảng Trị (Đông Trị), Lâm Đồng (Di Linh, Braian, Bảo Lộc) Còn có ở Trung Quốc (Quý Châu, Vân Nam, Hồng Kông) và Lào Cây Na rừng trong dân gian ta dùng làm thuốc bổ, kích thích tiêu hóa, giảm đau, trị viêm dạ dày mãn tính, viêm trường vị cấp tính, loét dạ dày tá tràng, phong thấp nhức xương, ứ đau do chấn thương, đau bụng trước khi có kinh, ứ đau sau khi sinh, phù thũng Quả sử dụng làm thuốc an thần, gây ngủ, rễ chữa viêm ruột mãn tính, viêm dạ dày, viêm ruột cấp tính, hành tá tràng, phong thấp và sản hậu [1,5,7,9]

Hình 1.3 Cây và hoa loài K coccinea

1.3 Giới thiệu về thực vật chi Schisandra

Chi Schisandra được gọi là Ngũ vị tử gồm có 34 loài, một loài bản địa ở Bắc

Mỹ, tất cả các loài khác phân bố ở Đông Châu Á, trải dài từ Hokkaido (Nhật Bản), xa

về phía Đông là vùng Đông Bắc Siberia, phía Nam Java và Bali và phía Tây Uttar Pradesh (Ấn Độ) Phần lớn các loài này được sử dụng trong dược phẩm Thân cây được

sử dụng làm dây thừng Thân, lá và quả đều có thể sử dụng chiết tách tinh dầu [1,2,3]

Theo Nguyễn Tiến Bân và các cộng sự, trong hệ thực vật Việt Nam chi Ngũ vị tử

(Schisandra) có 6 loài: Ngũ vị bắc (Schisandra chinensis (Turcz) K Koch): phân bố ở

Lai Châu (Phong Thổ), Lào Cai (Sa Pa) Quả và hạt làm thuốc bổ, có tác dụng cường dương, trị suy nhược, chữa hen xuyễn, ho lâu ngày, ra mồ hôi trộm, di tinh, ỉa chảy kéo

dài, bồn chồn mất ngủ Ngũ vị cuống dài (Schisandra propinqua (Wall.)): phân bố ở

Lào Cai (Sa Pa, Phan Si Pan) Thân và lá dùng trị kinh nguyệt không đều, bạch đới, lao xương, mụn nhọt, tổn thương, phổi có mủ Quả dùng thay thế Ngũ vị bắc Ngũ vị hoa

đỏ (Schisandra rubrifloria (Franch) Rehd & Wils.): phân bố ở Lai Châu (Phong Thổ),

Lào Cai (Sa Pa), Hòa Bình (Mai Châu) Quả và hạt làm thuốc bổ, có tác dụng cường

dương, trị suy nhược Ngũ vị sắn (Schisandra verrucosa Gagnep.): phân bố ở Lai Châu

(Bình Lư), Lào Cai (Sa Pa) Toàn dây băm nhỏ, phơi khô, nấu nước uống hằng ngày, chữa sưng vú, khô sữa [5]

Cây Ngũ vị vảy chồi (Schisandra perulata Gagnep.): Cây Ngũ vị vảy chồi theo

địa phương còn được gọi là Phân hùng vảy chồi Cây được phân bố ở phía Bắc Thái Lan

và Bắc Việt Nam Đồng bào các dân tộc tỉnh Lào Cai sử dụng loài Ngũ vị vảy chồi để chăm sóc sức khỏe, như lấy thân, lá làm thuốc tắm hay thân còn được ngâm rượu làm thuốc bổ gân cốt, ngoài ra quả của loài này còn được dùng ăn để giải nhiệt khi đi rừng

Ở Trung Quốc, loài này được dùng chữa kinh nguyệt không đều, bạch đới, đòn ngã tổn thương, mụn nhọt, thần kinh suy nhược, đau dạ dày [5,7,10,11]

Hình 1.4 Cành và hoa loài S perulata

1 Cành mang hoa; 2 cụm hoa; 3 hoa; 4 bộ nhụy; 5 nhị [10]

5

Cây Ngũ vị tử nam (Schisandra sphenanthera Rehd et Wils.): Cây Ngũ vị tử

nam được phát hiện ở Việt Nam năm 2007 Ngoài ra còn có tên gọi khác là Ngũ vị tử, Ngũ vị hoa nam Ở Việt Nam, cây được phân bố ở Tây Nguyên, đặc biệt có trữ lượng lớn ở Kon Tum Ngoài ra, cây còn được phân bố ở An Huy, Cam Túc, Quý Châu, Hà Nam, Hồ Bắc, Hồ Nam, Giang Tô, Thiểm Tây, Sơn Tây, Tứ Xuyên, Vân Nam, Chiết Giang (Trung Quốc) Đồng bào dân tộc tỉnh Quảng Nam và Tây Nguyên dùng cây này trị bệnh gan mật rất tốt [5,7,12]

Đông Y Trung Quốc coi Ngũ vị tử là một vị thuốc bổ thận dùng trong các trường hợp cơ thể mệt nhọc, uể oải chán ăn, còn dùng chữa ho, liệt dương và an thần Chủ trị các chứng mất cân bằng dịch thể, khô họng, ra mồ hôi trộm, di tinh, tiêu chảy kéo dài, mất ngủ và mộng nhiều Bên cạnh tính bổ dưỡng và tái tạo, Ngũ vị tử còn được dùng trong những lĩnh vực khác như bảo vệ gan, tác dụng lên hệ thần kinh, chữa bệnh đường

hô hấp, đường tiêu hóa, …

1.4 Thành phần hóa học và hoạt tính sinh học họ Ngũ vị (Schisandraceae)

Cho đến nay, đã có hơn 25 loài thực vật họ Schisandraceae (họ Ngũ vị) trên thế giới đã được nghiên cứu hoá thực vật, nhiều hợp chất được phân lập và nhận dạng, thuộc các nhóm chất khác nhau Thành phần hóa học chính của các loài họ Ngũ vị là các hợp chất lignan và tritecpenoit Ngoài ra, còn chứa các thành phần khác như ditecpenoit, flavonoit, …

1.4.1 Các hợp chất lignan

Các loài thực vật họ Schisandraceae có chứa nhiều hợp chất lignan rất phong phú

và đa dạng, với cấu trúc lập thể phức tạp và bộ khung khác nhau, chúng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý: dibenzocyclooctadien, spirobenzofuranoit dibenzocyclooctadien; 4-aryltetralin; 2,3-dimetyl-1,4-diarylbutan và 2,5-diaryl tetrahydrofuran, một số hợp chất được phát hiện có tác dụng ức chế và kháng virut HIV, kháng ung thư,

1.4.1.1 Các hợp chất dibenzocyclooctadien

Thành phần hóa học chủ yếu trong họ Schisandraceae là các hợp chất lignan,

hiện có hơn 285 hợp chất đã được phân lập và xác định cấu trúc (đại diện hợp chất 1-48,

hình 1.6, bảng 1.1) Các hợp chất lignan phần lớn là dibenzocyclooctadien lignan với khung cơ bản là diphenyl cyclooctadien, trong đó có chứa các nhóm thế tại nhiều vị trí khác nhau Ở vị trí C-4 và C-11 của vòng biphenyl có hai proton thơm; ở vị trí khác nhau như C-1~3 và C-12~14 là các nhóm thế chứa oxi: metoxi, metylendioxi, hydroxyl hoặc cacboxyl Nhóm metylendioxi thường nằm ở C-12(13) và vị trí C-2(3); các nhóm cacboxyl có thể ở vị trí C-2, C-12, C-14, một vài trường hợp ở vị trí C-3 Vòng biphenyl thường chỉ có một nhóm phenolic hydroxyl Ngoài ra, một vài dibenzocyclooctadien lignan có hai nhóm phenolic hydroxyl, hoặc một nhóm phenolic hydroxyl và một nhóm cacboxyl, nhóm cacboxyl này chỉ ở vị trí C-14 hoặc C-1

25

26

6 Isovaleroyl R 1 +R 2 =CH 2 , R 3 =R 5 =R 6 =CH 3 , R 4 =R 7 =H, K longipedunculata (t) 25

9

1.4.1.2 Các hợp chất spirobenzofuranoit dibenzocyclooctadien lignan

Khoảng 75 hợp chất spirobenzofuranoit dibenzocyclooctadien lignan đã phân lập

được từ 8 loài thuộc họ Schisandraceae (đại diện hợp chất 49-71, hình 1.7, bảng 1.2)

Trong đó, biphenyl cyclooctadien là cấu trúc cơ cở, C-16 là trung tâm và các nhóm thế dưới dạng khác nhau Có một vòng furan, trong khi một vòng thơm có chứa nhóm xeton Hầu hết spiro thế oxi ở vị trí C-16 và C-14 Nhóm xeton của vòng thơm chủ yếu

là α-, β-, α’-, β’-gestoden và α-, β-, γ-, δ-dienon

Hình 1.7 Các hợp chất spirobenzofuranoit dibenzocyclooctadien lignan (49-71)

Bảng 1.2 Các hợp chất spirobenzofuranoit dibenzocyclooctadien lignan

K interior (t)

24

28

16

50 Heteroclitin E R 1 =OH, R 2 =OAng, R 3 =CH 3 , R 4 =H K heteroclita (t) 24

51 Kadsulignan H R 1 =R 4 =H, R 3 =CH 3, R 2 =Obutanoyl, K longipedunculata (t) 65

52 Kadsulignan I R 1 =R 4 =H, R 2 =OProp, R 3 =CH 3 K longipedunculata (t) 65

65 Schiarisanrin A R=Oiso-valeroyl S arisanensis (t) 71

69 Taiwankadsurin A 1-OH, R 1 =Bz, R 2 =Ac K philippinensis (t) 74

70 Taiwankadsurin C R 1 =Ac, R 2 =Bz K philippinensis (t) 74

71 Taiwankadsurin D R1=Ang, R2=Ac, K philippinensis (t) 75

Hình 1.8 Các hợp chất 4-aryltetralin (72-79); 2,3-dimetyl-1,4-diarylbutan (80-87) và

2,5-diaryl tetrahydrofuran (88-93)

32 hợp chất 2,3-dimetyl-1,4-diarylbutan lignan (đại diện hợp chất 80-87, hình

1.8, bảng 1.4) đã được tìm thấy trong họ Schisandraceae Trong quá trình sinh tổng hợp trong cây chúng là những tiền chất để sinh tổng hợp các lignan khác Thông thường các

vị trí ở 2 vòng thơm có chứa các nhóm thế metoxi, metylendioxi hoặc hydroxyl

6 hợp chất 2,5-diaryl tetrahydrofuran được phát hiện và phân lập (đại diện hợp

chất 88-93, hình 1.8, bảng 1.5) từ họ Schisandraceae, bộ khung cơ bản là

2,5-diaryl-3,4-dimetyltetrahydrofuran; 2-aryl và 3,4-metyl có cấu hình cis

92 Henricin R 1 =R 2 =CH 3 , R 3 =OCH 3 , R 4 +R 5 =CH 2 , R 6 =H S henryi (t) 88

93 Enshizhisu R 1 +R 2 =CH 2 , R 3 =R 4 =H, R 5 =CH 3 , R 6 =OH S henryi (t) 89

Sự phân bố của các hợp chất lignan trong họ Schisandraceae được trình bày trong bảng 1.6

Bảng 1.6 Phân bố các hợp chất lignan trong họ Schisandraceae

I: Dibenzocyclooctadien II: Spirobenzofuranoit dibenzocyclooctadien III: Aryltetralin

IV: Diarylbutan V: Tetrahydrofuran

Nhóm này (đại diện hợp chất 94-99, hình 1.9, bảng 1.7), có cấu trúc nhân cơ bản

là tetracyclic, với một nhóm thế oxi ở C-3 và liên kết đôi ở C-7/C-8, C-8/C-9 hoặc C-9/C-11 Các hợp chất có một nhóm hydroxyl hoặc axetoxyl ở C-12 như

13

kadpolysperin L (98) và axit schiglauzic (99) Ở C-26 hoặc C-27 trong các hợp chất này thường chứa một nhóm cacboxyl, trừ coccinon A và B (94-95)

 3,4-secolanostan

Trong 92 hợp chất tritecpenoit khung lanostan phân lập từ họ Schisandraceae, có

33 hợp chất 3,4-secolanostan (đại diện hợp chất 100-111, hình 1.9, bảng 1.7), phân cắt

của C-3/C-4 và tạo thành nhóm 3,4-lacton đặc trưng cấu trúc nhóm này

 14(13→12)-Abeolanostan

Các hợp chất khung 14(13→12)-Abeolanostan (đại diện hợp chất 112-114, bảng

1.7) Hợp chất kadcocciton C (113), cấu hình tuyệt đối được xác định bằng phân tích

X-ray sử dụng bức xạ Cu Kα, với một nhóm 3-oxo, một vòng epoxy tại C-9/C-11, một

nhóm hydroxyl tại C-12 và nối đôi ở C-13/C-17 Kadpolysperin A (114) đặc trưng bởi

một nhóm axetoxyl ở C-3, hai liên kết đôi ở C-7/C-8 và C-13/C-17 trong vòng tetracyclic

 18(13→12)-Abeolanostan

Nhóm 18(13→12)-Abeolanostan có 6 hợp chất (đại diện hợp chất 115-117, bảng

1.7) Trong đó, kadpolysperin C và D (115-116) được phân lập từ K polysperma và axit kadindutic (117) từ K induta

 18(13→12)-Abeo-3,4-secolanostan

Kadpolysperin B (118) từ thân K polysperma là hợp chất duy nhất của bộ khung

18(13→12)-Abeo-3,4-secolanostan thuộc tritecpenoit trong họ Schisandraceae

 14(13→12):16(17→13)-Diabeolanostan

Kadcocciton A (119) và B (120) là một cặp đồng phân lập thể ở C-20 phân lập

từ thân loài K coccinea, với bộ khung mới vòng 6/6/5/5 cạnh, biến dạng của khung cơ

bản tetracyclic và mạch bên C-9 Kadcotrion A (121) phân lập từ thân của K.coccinea,

có cấu trúc độc đáo 3 vòng 6/6/6 biến dạng của bộ khung cơ bản tricyclic, với mạch bên

C-11, một nhóm metyl ở C-12, một nhóm metyl định hướng β ở C-14, điều đó ngược

với nhóm 28-CH3 trong bộ khung lanostan

 18(13/12)-Abeo-13,17-seco-14β-lanostan

Kadcotrion A (121) được phân lập từ thân K coccinea, với hệ thống vòng 6/6/6

cạnh độc đáo, một nhóm metyl ở C-12, một nhóm metyl định hướng β ở C-14, tương

ứng với nhóm 28-CH3 ở khung lanostan tritecpenoit

 14(13→12)-Abeo-12,13-seco-lanostan

Kadcotrion C (122) được phân lập từ thân K coccinea, với hệ thống vòng 6/6/5

cạnh, tương tự như khung isomalabarican-tritecpenoit Tuy nhiên so với isomalabarican

có điểm khác là do mạch bên C-13 độc đáo và vị trí 28-CH3

 14(13→12)-Abeo-13,18-dinorlanostan

Kadcotrion B (123) là một tricyclic bisnortritecpenoit có cấu trúc riêng biệt với

một mạch bên ở C-11

 Schiglautan

Schiglauton A (124), là hợp chất đầu tiên phân lập được từ thân S glaucescens

với hệ thống vòng tricyclic có 6/7/9 vòng, cấu trúc tuyệt đối của 124 được xác định

bằng phổ nhiễu xạ tia X Các hydro ở C-5 và nhóm metyl ở C-10, C-14 và C-20 lần lượt định hướng α, β, α và α, phù hợp với các hợp chất tritecpenoit khung lanostan

 21,24-Cyclolanostan

Axit schiglaucyclozic (125) được phân lập từ thân S glaucescens, có một vòng

cyclopentan gồm C-20, C-21, C-22, C-23 và C-24 ở mạch bên Cấu trúc của hợp chất

này được xác định bằng phổ nhiễu xạ tia X

Hình 1.9 Các hợp chất lanostan (94-128)

15

 Norlanostan

Kadnanolacton E (126) được phân lập từ thân K ananosma, là một

1,2,3-trinorlanostan-tritecpenoit với một cầu epoxy tại C-8,9 hiếm gặp Axit secococcinic H

(127) và schiglausin H (128), được phân lập từ thân loài K coccinea và S glaucescens,

chuỗi bên C-17 ở cả hai hợp chất bị biến mất hoàn toàn và C-17 trở thành một nhóm

oxo, dẫn đến hình thành khung chất 20,21,22,23,24,25,26,27-octanor-3,4-secolanostan

Bảng 1.7 Các hợp chất lanostan tritecpenoit (94-128)

94 Coccinon A K coccinea (r) 3,23-oxo; Δ7

100 Axit secococcinic A K coccinea (r) Δ7 , 23-oxo 98

101 Axit secococcinic B K coccinea (r) Δ7,24 , 23-oxo 98

102 Axit secococcinic C K coccinea (r) Δ7 , 23-oxo, 25-OH 98

103 Axit secococcinic E K coccinea (r) Δ7, 25(26), 24β-OH 98

106 axit kadsuracoccinic A K coccinea (r) (24E)-Δ9(11), 17(20)

, 26=COOH 99

108 Axit secococcinic K K coccinea (r) 2=COOCH 3, 23-oxo, Δ8 100

109 Kadpolysperin K K polysperma (t) 2=COOCH 3, (24E)-Δ7 ,

112 Axit kadcoccinic A K coccinea (t) 2,3-seco;2,3=COOH, Δ9(11), 13(18) 104

113 Kadcocciton C K coccinea (t) 3-oxo; Δ9(11), 13(18); 9β,11β-O;

12β-OH

105

114 Kadpolysperin A K polysperma (t) Δ7(8), 13(17), 3-βOAc 96

115 Kadpolysperin C K polysperma (t) 3α-OAc,(24Z)-Δ7,12β-CH3 ,

128 Schiglausin H S glaucescens (t) 2=COOCH 3, Δ8 102

1.4.2.2 Các hợp chất cycloartan

 3,4-Secocycloartan

Nhóm tritecpenoit này phổ biến trong các loài thuộc họ Schisandraceae (đại diện

hợp chất 129-144, bảng 1.8) Trong đó, axit angustific A (138) và B (139) phân lập từ

loài K angustifolia Hợp chất 138 có cấu trúc hiếm gặp với liên kết đôi liên hợp

C-16/C-17 và C-20/C-21 và một cầu nối lacton bất thường giữa vòng A và B Hợp chất

schiglausin N (144) được phân lập từ thân loài S glaucescens với cầu 6,7-epoxy ít gặp

 Norcycloartan

Schiglausin K (145) và L (146) là các hexa và octa-nortritecpenoit phân lập được

từ thân loài S glaucescens Shiglausin K (145) chuỗi bên C-22-C-27 biến mất và sau đó

liên kết đôi C-16/C-17 cùng với 20-oxo tạo thành nhóm α,β-xeton chưa bão hòa Từ

thân loài S sphenanthera đã phân lập được sphenasin A (147), một trinortritecpenoit

với nhóm α,β-xeton chưa bão hòa trong vòng A với một vòng lacton 7 cạnh tạo thành

bởi sự biến mất của C-25-C-27 và sự tạo vòng C-16 và C-24 qua cầu oxi Cấu trúc của

147 được xác định bằng phổ nhiễu xạ tia X

17

 3,4:9,10-Disecocycloartan

Hầu hết các hợp chất nhóm này đặc trưng bởi thế oxi (149) hoặc một liên kết đôi

ở C-9 và C-10 (150) Trường hợp ngoại lệ, kadnanolacton A (148) được phân lập từ

thân K ananosma và schinalacton B (151) từ rễ và thân của S sphenanthera có vòng

lacton 5 cạnh được nối với một vòng cacbon 7 cạnh kiểu spirocyclic (hình 1.10)

 1,30-Cyclo-3,4:9,10-disecocycloartan

Schinalacton A (152) từ rễ và thân loài S sphenanthera có đặc điểm cấu trúc thú

vị với một cầu peroxyl bất thường giữa C-9 và C-10 và một vòng cyclopentan độc đáo

Hợp chất 152 là tritecpenoit đầu tiên phân lập từ các loài trong họ Schisandraceae với

một cầu endoperoxy (hình 1.10)

 21,24-Cyclo-3,4-secocycloartan

Đây là các tritecpenoit được tìm thấy duy nhất trong chi Schisandra, đại diện là

henrischinin C (153) được phân lập đầu tiên ở lá và thân loài S henryi Đặc điểm độc

đáo của nó có nhóm 3-oxo-2-oxabicyclo [3.2.1]octan, tiếp theo các nhà nghiên cứu phân

lập từ thân và lá loài S chinensis được 2 hợp chất là schinchinenin G (154) và H (155)

(hình 1.10)

 21,24-Cyclo-3,4:9,10-disecocycloartan

Henrischinin A (156) và B (157) từ lá và thân của loài S henryi có một nhóm

3-oxo-2-oxabicyclo [3.2.1]octan Sau đó, schinchinenin B-D (158-160) đã được phân lập

từ lá và thân của loài S chinensis với nhóm 10β,19β-epoxy (hình 1.10)

 3,4:9,10-disecocycloartan

Đây là các hợp chất tritecpenoit đặc trưng cho thành phần hóa học các loài thuộc

chi Kadsura Hiện nay, người ta đã phân lập được hơn 10 hợp chất (161-170) thuộc khung này Trong đó, kadcoccilacton P (161) phân lập từ thân của loài K coccinea đặc

trưng bởi sự có mặt của một nhóm liên kết đôi exocyclic ở C-13, các nhóm 10,19-epoxy

định hướng α Điều đáng lưu ý là hợp chất longipedlacton K (162) phân lập từ thân của

K ananosma có cấu tạo độc đáo là cầu peroxyl giữa C-1 và C-9 Bên cạnh đó hệ liên

hợp kéo dài, tức là có nhóm α-,β-,-γ,-δ-xeton chưa bão hòa trong vòng A và B, một dien

liên hợp trong vòng D như kadheterilacton A (165) (hình 1.10)

 14(13→12)-Abeo-18,23-cyclo-3,4:9,10-disecocycloartan

Các nghiên cứu tiếp theo của thân cây K.coccinea dẫn đến phân lập được các

kadcoccilacton O (171-175, bảng 1.8) Trong số đó, các hợp chất kadcoccilacton

K-M (171-173) là các dẫn xuất của cycloartan rất hiếm gặp trong tự nhiên, đặc trưng bởi

một vòng thơm độc đáo

Hình 1.10 Các hợp chất cycloartan (129-176) Bảng 1.8 Các hợp chất cycloartan-tritecpenoit (129-176)

129 Schiglausin M S glaucescens (t) 3=COOCH 3, 7β-OH, (24Z) 109

130 Schiglausin O S glaucescens (t) 3=COOCH 3; 6,7-OH; (24Z) 109

131 Axit angustific B K angustifolia (c) 6,7-OH; 15α-OH, (24Z) 110

133 Coccinetan F K coccinea (t) 24-OH, Δ25(26) 111

139 Axit angustiflc B K angustifolia (c) (24Z)-Δ16, 7α-OH, 15β-OH,

140 Angustifodilacton A K angustifolia (c) 6α-OH;12α-OH; 20,27-OH 110

141 Angustifodilacton B K angustifolia (c) 6 α,12α-OH; 20-OH 110

143 Schisphendilacton A S sphenanthera (t) 7β-OH 120

144 Schiglausin N S glaucescens (t) (24Z); 6α,7α-O; 27=COOH 109

145 Schiglausin K S glaucescens (t) 3=COOCH 3, Δ16 109

154 Schinchinenin G S chinensis (l, t) 25-OAc 125

155 Schinchinenin H S chinensis (l, t) 7β-OH, 25-OH 125

158 Schinchinenin B S chinensis (l, t) 10β,19β-cyclo; Δ8 , 25-OAc 125

159 Schinchinenin C S chinensis (l, t) 10β,19β-cyclo; Δ8 , 25-OH 125

160 Schinchinenin D S chinensis (l, t) Δ8, 11-oxo; 10β,19β-cyclo;

162 Longipedlacton K K ananosma (t) 1β,9β-peoxy; 6β-OAc 126

163 Longipedlacton L K ananosma (t) 6β-OAc, 9α-OH, Δ10(19) 126

164 Longipedlacton M K ananosma (t) 6β-OAc, 9α-OH, Δ10(19) ,

170 Longipedlacton H K longipedunculata (t) 6β-OH, Δ10(19) 128

171 Kadcoccilacton K K coccinea (t) 9α,18α-OH; 19α-OCH3 ,

1.4.2.3 Các hợp chất schinortritecpenoit

“Schinortritecpenoit”, viết tắt của “Schisandra nortritecpenoit”, là một lớp chất

đặc biệt từ C-26 đến C-29 của các hợp chất nortritecpenoit, được tìm thấy duy nhất trong các loài thuộc họ Schisandraceae, với bộ khung điển hình là lanostan và cycloartan Hiện nay, có hơn 200 hợp chất schinortritecpenoit đã phân lập được, chia thành 16 nhóm

 Schiartan

Đây là bộ khung cơ bản của các hợp chất schinortritecpenoit Trong đó phải kể

đến kadcoccilacton B (178), D (179) và E (180) phân lập từ thân của K coccinea lần đầu tiên tìm thấy trong chi Kadsura Hơn nữa, kadcoccilacton D (179) cho đến nay chỉ

có duy nhất một hợp chất này với nhóm formyloxy ở C-9 Các vị trí không gian mạch

bên của propindilacton H (181) xác định bằng phổ nhiễu xạ tia X (177-181, hình 1.10)

 18(13→14)-Abeoschiartan

Có khoảng 12 hợp chất khung này được nhận dạng (đại diện 182-187), đặc trưng

bởi nhóm metyl định hướng β ở C-14 Kadcoccilacton F (182), H (183), và I (184) đã

được phân lập từ thân loài K coccinea Lần đầu tiên các hợp chất khung

18(13→14)-abeoschiartan được ghi nhận từ các loài thuộc chi Kadsura Wuweizidilacton J (187)

phân lập từ thân cây S chinensis có nhóm cacbonyl hiếm gặp trong vòng C

 18-Norschiartan

Các nhà nghiên cứu đã phân lập được 14 hợp chất thuộc khung này (đại diện hợp

chất 188-192) Đặc biệt, kadcoccilacton J (188) là hợp chất khung

18-norschiartan-nortritecpenoit đầu tiên phân lập từ chi Kadsura Các hợp chất khác đại diện là

wuweizidilacton P (190) và propindilacton Q (191) đã được phân lập từ thân loài

S chinensis và S propinqua var propinqua có vòng 6 cạnh chứa oxi, có cầu nối oxa

giữa C-13 và C-23, được kết nối với vòng lacton 5 cạnh kiểu spirocyclic Cấu trúc của

hợp chất 190 bao gồm cả liên kết spiro được xác định bằng phổ nhiễu xạ tia X

 14(13→12):16(17→13)-Diabeoschiartan

Đây là nhóm schinortritecpenoit rất hiếm gặp, có bộ khung cơ bản là vòng

cacbocyclic 7/5/5 cạnh độc đáo Đến nay, chỉ có hai hợp chất, schisarisanlacton A (193)

và B (194) được phân lập từ quả loài loài S arisanensis Đây là một cặp đồng phân cấu

dạng không bền, chuyển hóa qua lại với nhau, điều này được thể hiện trên phổ NMR

21

 Wuweiziartan

Đến nay, các nhà khoa học đã phân lập được 7 hợp chất thuộc khung

wuweiziartan từ các loài S propinqua var propinqua và S sphenanthera trong họ

Schisandraceae Điều thú vị là một vòng tetrahydrofuran gồm C-17, C-20, C-21, C-22

và C-23 tạo thành một nhóm spirocyclic với một nhóm γ-lacton ở C-23 ở mạch nhánh

của schintrilacton C (196) khác so với propintrilacton A (195) (hình 1.11)

 1,2,3-Norwuweiziartan

Schilancidilacton A (197) được phân lập từ thân loài S lancifolia đại diện cho

lớp chất mới của schnortritecpenoit

 Lancischiartan

Từ đặc điểm cấu trúc, cấu trúc phẳng của lancischiartan (198) (bảng 1.9) giống

như các hợp chất wuweiziartan do có bộ khung cơ bản 7/5 cạnh phổ biến Tuy nhiên, khung lancischiartan có sự khác biệt rõ rằng với khung wuweiziartan ở đối lập về hóa lập thể tại C-13 (hình 1.11)

 2,3-Dinorlancischiartan

Một cặp đồng phân epime ở C-20 của hai hợp chất schilancitrilacton B (199) và

C (200) đặc trưng bởi một trục C-27 với một vòng pentacyclic 5/7/5/5/5 độc đáo, được

phân lập từ thân loài S lancifolia Hơn nữa, hợp chất 199 và 200 còn được đặc trưng

bởi nhóm α-,β,-γ,-δ-xeton chưa bão hòa ở mạch bên, cấu hình tuyệt đối C-20 được xác định theo phương pháp ECD (hình 1.11)

 1,2,3-Trinorlancischiartan

Schilancidilacton A (201) và B (202) là ví dụ về schinortritecpenoit độc đáo phân

lập từ thân S lancifolia Chúng được tạo thành bởi một vòng tetracyclic 7/5/5/5 cạnh (hình 1.11)

 Preschisanartan

Là các hợp chất schinortritecpenoit có bộ khung cơ bản là vòng cacbocyclic

7/8/3 cạnh, phân lập được duy nhất ở các loài chi Schisandra, với hơn 20 hợp chất

Preschisanartanin C (203), từ thân cây S propinqua var propinqua, là ví dụ của một

hợp chất preschisanartan không có cầu oxa hemixetal trong vòng cacbocyclic 8 cạnh Những nghiên cứu tiếp theo của rễ và thân của cây S sphenanthera đã phân lập thêm

preschisanartanin J (204) với một nhóm α-OH ở C-14 (đại diện 203-208, hình 1.11)

 16,17-Secopreschisanartan

Khung 16,17-secopreschisanartan hay schicagenin gồm có 21 hợp chất với bộ

khung độc đáo gồm bộ khung cơ bản là vòng cacbocyclic 7/8 cạnh, một chuỗi bên C-9,

được chia thành ba phân nhóm là 6,14-epoxy- (6 hợp chất, đại diện là schicagenin A

(209) phân lập từ lá và thân của loài S chinensis), 7,19-epoxy- (5 hợp chất đại diện là

lancifonin A (213) được phân lập từ thân cây S lancifolia) và phổ biến

16,17-secopreschisanartan (10 hợp chất, tiêu biểu là schisdilacton B (210) và D (211) đặc

trưng có một nhóm metoxi tại C-14 hoặc C-15), dựa theo vị trí của cầu oxa trong cấu

trúc lõi vòng cacbocyclic 7/8 cạnh Quan trọng hơn, các hợp chất này có chuỗi bên ở

C-9 kiểu lồng oxa-tetracyclic hình thành qua một cầu oxi giữa C-6 và C-14 (hình 1.11)

 Lancifoartan

Lancifonin E (214) và F (215), được phân lập từ thân loài S lancifolia có đặc

trưng độc đáo với cấu trúc cơ bản là vòng cacbocyclic 7/7 với một cầu este nội giữa C-9

và C-14 Cấu hình tuyệt đối của nó được xác định bằng phổ thực nghiệm và tính toán

ECD (hình 1.11)

 12,22-Cyclopreschisanartan

Đại diện là các hợp chất lancolit A(216) và C(217) được phân lập từ loài

S lancifolia được đặc trưng bởi hai nhóm hemixetal cầu oxa trong vòng cacbocyclic 7/8

và vòng cacbocyclic 7/8/3/5 liên tiếp Đây là các hợp chất có cấu trúc hóa học phức tạp

nhất trong các hợp chất schinortritecpenoit từ trước đến nay (hình 1.11)

 14-Nor-16,17-secopreschisanartan

Đặc thù của khung chất này là hệ thống vòng 5/5/7, sự biến mất của C-14 và

C-15 ở mạch bên Chỉ có 2 đại diện là schinesdilacton A (218) và B (219) được phân

lập từ lá và thân của S chinensis

 Schisanartan

Các hợp chất schinortritecpenoit này đặc trưng bộ khung cơ bản là vòng

cacbocyclic 7/8/5 cạnh (đại diện là các hợp chất 220-240), phổ biến trong chi

Schisandra với hơn 87 hợp chất Sphenadilacton C (220) phân lập từ lá và thân loài S

sphenathera, được đặc trưng bởi một nhóm axetamit tại C-7 và nhóm 8,14-enol Đáng

chú ý là duy nhất hợp chất 220 có chứa Nitơ trong tự nhiên của các schinortritecpenoit

từ trước đến nay Rubrifloradilacton C (221) từ lá và thân của S rubriflora là hợp chất

đầu tiên phân lập được ở nhóm chất này với một cầu oxi hiếm gặp giữa C-20 và C-24

23

Schisandilacton B (237) là hợp chất duy nhất với một nhóm hydroxyl ở C-17, thay vì

một nhóm oxo Từ lá và thân loài S rubriflora phân lập được schirubridilacton A (222)

có một nhóm thế 6-OH hiếm gặp, được xác định bằng phương pháp X-ray Ngoài ra,

schirubridilacton B (224), một hợp chất thú vị sở hữu một nhóm α-metyl-α,β- axit

cacboxylic chưa bão hòa (hình 1.11)

 3-Norschisanartan

Schinarisanlacton A (241) được phân lập từ quả loài S arisanensis có bộ khung

3-norschisanartan hiếm với một cầu oxa giữa C-1 và C-7 (hình 1.11)

 13,16-Secopreschisanartan

Arisandilacton A (242) (hình 1.11) có bộ khung cơ sở là vòng cacbocyclic 7/9

cạnh hiếm, và là ví dụ khác về một schinortritecpenoit độc đáo được phân lập từ quả

loài S arisanensis

Hình 1.11 Các hợp chất schinortritecpenoit (177-242) Bảng 1.9 Các hợp chất schinortritecpenoit (177-242)

178 Kadcoccilacton B K coccinea (t) 9α-OH, 14β-OH 122

179 Kadcoccilacton D K coccinea (t) 9α-OCHO, Δ14 122

181 Propindilacton H S.propinqua var

propinqua (t)

9α-OH; 14β,16β-OH; 15α-OH 130

182 Kadcoccilacton F K coccinea (t) 3β-OH, 9α-OH, Δ13(17) ,

14β-CH3, 15α-OAc

122

183 Kadcoccilacton H K coccinea (t) 7α-OAc, 15α-OH 122

184 Kadcoccilacton I K coccinea (t) 7α-OH, 15α-OAc 122

185 Propindilacton L S propinqua var

propinqua (t)

12α-OAc, 15α-OH, 24α, 25α-epoxy

131

186 Propindilacton N S propinqua var

propinqua (t)

9α-OH, Δ12, 14β-CH3 , 15-oxo 131

187 Wuweizidilacton J S chinensis (l, t) 7-oxo, 15α-OAc, Δ24 132

188 Kadcoccilacton J K coccinea (t) 7α,12α-OH; 14α,15α-epoxy, Δ24 122

189 Schirubridilacton F S rubriflora (l, t) 7α-OH, 12α-OH; Δ14(15), 24 133

190 Wuweizidilacton P S chinensis (l, t) 7α-OH, 12-oxo; Δ24 132

9α-OH, 14-oxo; 15β,22β-OH, Δ24 137

204 Preschisanartanin J S sphenanthera (r,t) 9α,15-epoxy; 14,15α-OH,

207 Schilancidilacton V S wilsoniana (q) Δ7, 24; 9α,15α-epoxy; 14-oxo,

15α-OH; 19β-OH;, 22β-OAc

143

208 Schilancidilacton W S wilsoniana (q) Δ7; 9α,15α-epoxy; 14-oxo,

15α-OH; 19β-OH;, 22β-OAc

213 Lancifonin A S lancifolia (t) 7,19-epoxy; 7 β,8β-H; 14-oxo,

220 Schinesdilacton C S sphenanthera (l, t) Δ8(14) , 25-OH 121

221 Rubrifloradilacton C S rubriflora (l, t) 7β-OH, 17-oxo, 22β-H 147

224 Schirubridilacton B S rubriflora (l, t) Δ7 , 20-OH 133

225 Schirubridilacton C S rubriflora (l, t) 8β-OH, 30-OH 133

230 Wilsonianadilacton C S wilsoniana (l, t) 7α-OH, 14-oxo,

233 Schigrandilacton A S grandiflora (l, t) 7β-OH, 8β-H, 30-OH 150

234 Schigrandilacton B S grandiflora (l, t) 7,8β-O, 30-OH 150

235 Schigrandilacton C S grandiflora (l, t) 7α-OH, 14-oxo, 20β-CH3 ,

237 Schisandilacton B S propinqua (t) 7β-OH, 17α-OH, 22β-H 101

238 Lancifodilacton P S lancifolia (t) 7β-OAc, 8β-H, 14-oxo,

Sự phân bố các hợp chất tritecpenoit trong họ Schisandraceae xem bảng 1.10

Bảng 1.10 Phân bố các hợp chất tritecpenoit trong họ Schisandraceae

Loài

Tritecpenoit lanostan cycloartan schinortritecpenoit

27

1.4.3 Một số hợp chất khác

Một số khung hợp chất khác cũng được phân lập từ chi Kadsura như flavonoit,

secquitecpenoit,… 7 flavonoit (243-249) được phân lập từ K oblongifolia và 6 hợp chất guaianolit-secquitecpenoit (250-255) được phân lập từ loài K interior [92]

Hình 1.12 Các hợp chất flavonoit (243-249) và secquitecpenoit (250-255)

Bảng 1.11 Các hợp chất flavonoit và secquitecpenoit từ chi Kadsura

243 Kaempferol 3-O-α-L-arabofuranozit K oblongifolia R=H

244 Quercetin 3-O-α-L-arabofuranozit K oblongifolia R=OH

245 Kaempferol 3-O-α-D-arabinopyranozit K oblongifolia R=H

246 Quercetin 3-O-α-D-arabinopyranozit K oblongifolia R=OH

247 Quercetin 3-O-β-D-glucopyranozit K oblongifolia R=OH

250 4β, 9β-dihydroxy-1α,5α-H-guaia-6,10(14)-dien K interior

251 4β,9β,10α-trihydroxy-1α,5α-H-guaia-6-en K interior R 1 =R 4 =CH 3 , R 2 =R 3=OH, 9β-OH

252 Alismoxit K interior R 2 =R 4 =OH, R 1 =R 3 =CH 3

253 4α,10α-dihydroxy-1α,5α-H-guaia-6-en K interior R 1 =R 4 =OH, R 2 =R 3 =CH 3

255 4β,10β-dihydroxy-1β,5β-H-guaia-6-en K interior

1.4.4 Tình hình nghiên cứu hóa học về thực vật họ Schisandraceae ở Việt Nam

Hiện nay, ở Việt Nam có một số công trình nghiên cứu về thành phần hóa học các loài thuộc họ Schisandraceae Năm 2009, Ninh Khắc Bản và cộng sự đã phân lập

được bốn hợp chất dibenzocyclooctadien lignan, axetylepigomisin R (16),

isovaleroylbinankadsurinA (6), kadsuralignan J (53) và binankadsurin A (9); axit coccinic F (104) từ rễ loài K coccinea [156] Năm 2010, Trần Văn Sung và cộng sự đã

seco-phân lập được hai hợp chất lignan, schizandrin (38), angeloylgomisin P (14) và một hợp

chất nortritecpenoit, henridilacton A (223) từ quả loài S sphenanthera, ba hợp chất này

thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên bốn dòng tế bào ung thư người là ung thư biểu mô

(KB), ung thư gan (Hep-G2), ung thư phổi (Lu) và ung thư vú (MCF-7) với giá trị IC50

18,6-66,8 µg/mL [157] Năm 2011, Phạm Thị Hồng Minh và cộng sự đã phân lập từ

thân cây K heteroclita đã phân lập được ba hợp chất lignan, heteroclitalignan D (256), axit dihydroguaiaretic (257) và kadsuralignan B (63) [158]; và từ thân cây K.coccinea

ba hợp chất tritecpenoit, axit mangiferonic (258), axit nigranoic (134) và axit lancifoic

A (259) [159]

Các thành phần có tỷ lệ lớn trong tinh dầu từ thân loài Ngũ vị tử vảy chồi: zingiberen (chiếm 14,77%), cadinen (12,21%), santalen (9,60%), muurolol (8,20%), cadinen (6,49%), curcumen (5,07%), cubenol (4,28%) và copaen (4,02%) [11]

Bảng 1.12 Thành phần hóa học chính tinh dầu của một số loài thuộc chi Kadsura

Thành phần K coccinea K heteroclita K longipedunculata K induta

Từ kết quả phân tích thành phần hóa học tinh dầu một số loài thuộc chi Kadsura

ở Việt Nam đã cho biết trong tinh dầu của các loài trong chi rất khác nhau Thành phần chính của tinh dầu từ các bộ phận cùng một loài khác nhau (bảng 1.12) [9]

1.4.5 Sinh tổng hợp các lignan và tritecpenoit trong họ Ngũ vị [155,165]

Các chất lignan với 5 khung lignan cơ bản phát hiện thấy trong họ Ngũ vị gồm các hợp chất diarylbutan lignan (IV), dibenzocyclooctadien lignan (I), spirobenzofuranoit dibenzocyclooctadien lignan (II), aryltetralin lignan (III) và tetrahydrofuran lignan (V) Như chúng ta đã biết, các hợp chất lignan trong tự nhiên đều được sinh tổng hợp thông qua các dẫn xuất của axit cinnamic Trong họ Ngũ vị, các lignan thuộc loại diarylbutan lignan (IV) được tạo ra trước tiên trên cơ sở ghép hai mảnh phân tử phenylpropanoit (các dẫn xuất của axit cinnamic), và các lignan khác (với