PHẦN IĐẶT VẤN ĐỂ Tiểu đường đái tháo đường là một nhóm bệnh lý rối loạn chuyển hóa đường làm cho lượng đường trong máu tăng lên và đi kèm với tiểu đường thường gây nên các rối loạn về ch
Trang 1BỘ Y TẾ
TỔNG QUAN VỀ BỆNH, THUỐC TIỂU ĐƯỜNG
NGHIÊN CÚXJ ĐIỂU CHẾ MỘT s ố NGUYÊN LIỆU
TRUNG GIAN TRONG T ổ N G HỢP
CHLORPROPAMID
( KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC 1995- 2000)
N gưòỉ hướng dẫn:
PGS TSKH Phan Đình Châu
Thời gian thực hiện: 3-5.2000
Trang 2A^Ảê/t cỊỹữ- Siàỹ ĂU ơũsiý <ũft Á ỉy- ắ ỉ/à /tý ơầm ơ&i- ắ& cáơ á kểp câ ỹứz'ớ-
Áĩ sttâ/t- Ổ?â/Í<p: /týÁÍỂỳỉ ^òa&ĩĩ #à <ắậ #tâ/t Aợơ ã£z /Ịz& 0ỌÙ cùêbt íéỳệM- ábxa/ỉ- ýữýữ ứ i Aớà/Ỉ /Úà/iÁ léÁĩá//ạê/ỉ Síý/ũểỳữ- ẩu/íỹ' /A&Ảạsỉ:
Ổ uâi ơàsiỹ # ã t cÁđsí /Ú àsiA cấm ỠH ơáơ ắ kềií ơS ỹ/áớ- ÁớMý
 /S ỉd ỹ cểa ơ a /iý c â fi cAơ- /lUM Ái&iỹ ^ỉể st JÂsấĩ a?<kz/i- ỹãýữ ắĩéÁ kùi- ítáà/iÁ
Á h tá /u ậ st Ă$*íýÁjê/& /iổÙí.
ơ tfd tiậ ia ạ c ù í J?Ơ-Ơ5-J?ƠƠƠ
<ẩàiÁtứề/t EM W UTTHY
(fc® ? á ĩ )
Trang 3II 1.8 Chế độ ăn cho bệnh đái tháo đường 511.2 Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đường 7
11.3.1 Phương pháp chung để điều chế các sulfamid hạ đường
11.3.2 Các phương pháp tổng họp chlorpropamid 1511.3.3 Điều chế một số nguyên liệu trung gian 16
bằng urê hoá p-chlorobenzensulfonamid 29
Trang 4PHẦN I
ĐẶT VẤN ĐỂ
Tiểu đường (đái tháo đường) là một nhóm bệnh lý rối loạn chuyển hóa đường làm cho lượng đường trong máu tăng lên và đi kèm với tiểu đường thường gây nên các rối loạn về chuyển hóa lipid Lượng đường trong
máu ở người bình thường được kiểm sơát rất chặt chẽ và được duy trì ở mức
3,9-6,4mmol/ml nhờ một chất nội tiết tố gọi là insulin Insulin được sản xuất bởi tuyến tụy Trong bệnh nhân bị tiểu đường lượng insulin tiết ra không đầy đủ hoặc insulin hoạt động không hiệu quả để chuyển hóa glucose thành glucogen-chất dự trữ năng lượng, do đó lượng đường thừa tích lũy lại trong máu với nồng độ cao Cơ thể khắc phục tình trạng không bình thường này bằng cách thải đường ra nước tiểu, từ đó có tên gọi “tiểu đường”
Bệnh tiểu đường ngày nay không còn chỉ là một bệnh của những người giàu có như trước đây người ta thường nói mà nó trở thành một bệnh
có tính toàn cầu với mọi tầng lớp xã hội với mọi chủng tộc, ước tính nó chiếm tới khoảng 7-10% số người ở tuổi trưởng thành và 90% trong số này
là người lớn hơn 40 tuổi
Tiểu đường được chia thành hai nhóm: Nhóm I hay còn gọi là “nhóm tiểu đường phụ thuộc insulin” chiếm khoảng 2 0%, gồm các bệnh nhân mà
cơ thể không thể sử dụng đường có hiệu quả vì cơ thể đã không thể sản sinh
ra insulin ở các bệnh nhân nhóm này việc kiểm soát đường huyết chỉ bằng chế độ ăn uống kiêng cộng với tiêm insulin hàng ngày, viên thuốc uống không có hiệu lực Nhóm II hay còn gọi là “nhóm tiểu đường không phụ thuộc insulin” Khoảng 80% bệnh nhân tiểu đường thuộc nhóm này ở họ
cơ thể còn có khả năng sản xuất được một số insulin nhưng không đủ hoặc không có hiệu quả để kiểm soát mức đường huyết Bác sĩ điều trị thường dùng chế độ ăn uống kiêng và các loại thuốc viên uống (mà chủ yếu là các
Trang 5
-1-thuốc thuộc hai nhóm sulíbnylure và biguanid) để kiểm soát tình trạng tiểu đường Trong các thuốc uống chủ yếu và phổ biến điều trị bệnh này phải kể đến các sulfamid hạ đường huyết dãn xuất của N-ankylbenzensulfonylure nhu' carbutamid, tolbutamid, chlorpropamid, gliburid.v.v
ở nước ta các sulíam id hạ đường huyết viên uống như chlorpropamid, tolbutamid, gliburid, được sử dụng khá phổ biến và rất cần cho việc điều trị bệnh tiểu đường nhưng các thuốc này hoàn toàn còn phải nhập ngoại
Vào những năm của thập kỷ chín mươi tại Bộ môn công nghiệp dược, nhóm Tổng hợp hóa dược cũng đã nghiên cứu việc tổng hợp hai sulfamid tiểu đường dẫn xuất sulíonylure là carbutamid và tolbutamid
Mục tiêu của bản khóa luận này là:
chlorpropam id
© N ghiên cứu điều c h ế m ột sô nguyên liệu trung gian trong tổng
hợp chlorpropam id đó là p-chlorobenzensulfonyl chloríd, p-chloroben zensulfonam id, p-chlorobenzensulfonylure.
Trang 7phát hiện để được điều trị kịp thời bệnh sẽ chuyển sang giai đoạn toàn phát
có đầy đủ triệu chứng đái tháo đường
- Bệnh toàn phát: Có 4 triệu chứng
+Ản nhiều: bữa ăn 2 xuất
+Ưống nhiều: 3-4 lít trong ngày
+Đái nhiều: 3-4 lít trong ngày
+Gầy nhiều: Ăn nhiều nhưng glucose không được chuyển hóa hết, loại ra qua nước tiểu quá nhiều, người bệnh suy nhược nhanh chóng
11.1.5 Phân loại
Thường người ta phân ra 2 nhóm đái tháo đường chủ yếu [8]
- Nhóm I Nhóm đái đường phụ thuộc insulin: Bệnh xuất hiện ở người trẻ dưới 40 tuổi Bệnh nhân có thể trạng thấp hơn bình thường và trong cơ thể không sinh ra được insulin Nhóm này rất dễ bị hôn mê do máu bị toan (acid) vì nhiễm chất ceton, nếu bệnh nhân ngừng tiêm insulin
mà vẫn ăn khẩu phần chứa nhiều glucid Nhóm này được coi là một bệnh di
truyền, gặp ở hầu hết trẻ em và tuổi thành niên.
- Nhóm II Nhóm đái tháo đường không phụ thuộc insulin: Bệnh xuất
hiện ở ngưòi lớn hơn 40 tuổi gọi là bệnh đái đường trưởng thành Bệnh có
liên quan đến sự tăng tuổi thọ, nó quan hệ đến một chế độ ăn quá mất cân đối, béo bệu và ít hoạt động thể lực! Ta có thể điều chỉnh glucose niệu chỉ bằng chế độ ăn kiêng đi kèm với thuốc uống hạ glucose huyết Do đó dạng này gọi là đái đường không lệ thuộc insulin Bệnh ít khi tiến triển đến hôn mê
11.1.6 Biến chứng
Bệnh đái tháo đường là một bệnh toàn cơ thể, do đó rất nhiều phủ tạng bị ảnh hưởng do bệnh này
- Thoái hóa nhiều bộ phận do rối loạn chuyển hóa mỡ: ở thận gây
suy thận mãn, ở tim gây nhồi máu cơ tim, vữa xơ động mạch vành, ở khớp
gây thấp khớp mãn, ở não có thể gâỵ hôn mê hay bệnh liệt nửa người
Trang 8- Ngoài ra còn có các biến chứng khác: ở da gây ngứa da, mụn nhọt, đầu đinh; viêm dây thần kinh ngoại biên; rối loạn thị lực có thể gây mù mắt; ở răng có mủ lợi, rụng ráng.
11.1.7 Nguyên tắc điều trị
Khi phát hiện bệnh đái tháo đường là dứt khoát phải điều trị đúng cách và tích cực, khi đó người bệnh sẽ sống và làm việc bình thường Việc điều trị bệnh đái tháo đường nhằm 4 mục tiêu:
+ Làm mất triệu chứng tăng đường huyết (nhưng cần tránh hiện tượng hạ glucose huyết quá mức)
+ Điều chỉnh chứng tăng glucose huyết và niệu
+ Duy trì một thể trạng hợp lý (thường < 5% thể trạng lý tưởng)[3]
Có 4 phác đồ điều trị:
+ Điều trị bằng chế độ ăn duy nhất
+ Điều trị bằng chế độ ăn kết hợp với thuốc tiêm insulin
+ Điều trị bằng chế độ ăn kết hợp với uống thuốc viên làm hạ glucosehuyết
+ Điều trị bằng cả chế độ ăn kết hợp với cả thuốc uống lẫn thuốc tiêm insulin
Trong 4 phương pháp thì chế độ ăn luôn cần thiết, nếu không việc điều trị sẽ thất bại [8]
Nếu không điều trị hoặc điều trị không đúng cách thì tỷ lệ tử vong sẽ tăng lên gấp 2 hoặc 3 lần so với người được điều trị tốt, tai biến mạch máu não, bệnh liệt nửa người, bệnh nhồi máu cơ tim cũng tăng 3-4 lần, người bị hoại tử tăng gấp 20 lần Do đó vấn đề điều trị bệnh đái tháo đường là hết sức cần thiết [7]
11.1.8 Chế độ ăn cho bệnh đái tháo đường [9]
a) Nguyên tắc xây dựng;
Số calo: Cho 30 calo/kg đủ để bệnh nhân giữ thể trọng bình thường (50kg-1500 calo) hoặc thấp hơn bình thường vài kg
Trang 9
-5-+ Đối với người đã béo phì: Chỉ nên cho 1200 calo/ngày.
+ Đối với người cân nặng trung bình:
Nữ 1500-2000 calo/ngày
Nam 1800-2500 calo/ngày
+ Đối với người ít hoạt động: 25 calo/kg cơ thể
Cách phân bổ như sau:
+ Glucid: 40% tổng số calo lằ mức hạn chế mà bệnh nhân sử dụngđược
+ Protid: Cần phải tăng để đủ calo nhưng không quá nhiều sẽ gây nhiễm toan Chỉ nên cho từ l-l,5g/kg-thể trọng Tức là khoảng 15-20% tổng số calo
+ Lipid: Sau khi tính xong glucid, protid sẽ tính lipid để mang đủ lại calo, vào khoảng 40-45% tổng số calo
+ Muốn có vị ngọt có thể dùng saccarin
+ Sinh tố và muối khoáng cần nhiều
b) Cách thực hiện:
- Thức ăn rất ít glucid có thể ăn tự do:
+ Thức ăn không có glucid: Thịt, cá, trứng, đậu phụ
+ Thức ăn có 3% glucid: rau tươi, cải, xúp lơ, dưa chuột, rau muống, bầu, bí, giá
- Thức ăn phải kiểm soát: Bánh mì, chuối, gạo, sữa, đường, khoai lang, đậu
- Khoai tây là thức ăn cung cấp glucid tốt nhất cho bệnh nhân đái đường vì nó chỉ có 2 0% glucid rất dễ tiêu
Tóm lại, mặc dù ngày nay khoa học đã đạt được nhiều tiến bộ trong điều trị đái tháo đường như tổng hợp nhiều loại thuốc điều trị nhưng cũng phải nói đến ảnh hưởng quan trọng của hoạt động thể lực, chế độ ăn, sự giáo dục sức khỏe cho người bệnh đái đường Hàm lượng đường trong máu
Trang 10chỉ có thể giữ được ở mức hợp lý khi người bệnh thực hiện nghiêm túc chế
độ ăn và thuốc trị hàng ngày do thầy thuốc quy định
II.2 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Để kiểm soát được đường huyết của các bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường (tiểu đường) thường kết hợp chế độ ăn nghèo glucid với dùng thuốc Thuốc cho bệnh tiểu đường có hai loại cơ bản là insulin tiêm và thuốc viên uống
II.2.1 Thuốc đái đường dùng đường tiêm: Insulin
Biệt dược: Endopancrine; Insutyl; lszilin; pansulin
a) Nguồn gốc:
Insulin là nội tiết tố của tuyến tụy do tế bào p của tiểu đảo Langerhans tiết ra Insulin có tác dụng điều hòa đường huyết do có tác dụng đưa glucose qua màng tế bào vào chu trình Kreep Sự tăng glucose huyết có thể do khiếm khuyết insulin hay đo quá thừa yếu tố chống lại hoạt tính củà
nó Sự mất thăng bằng này dẫn đến những dị thường chuyển hóa glucid, lipid và protid Insulin được tìm ra từ năm 1921 và từ đó đến nay nhiều nước đã thành công trong việc tổng hợp hóa học toàn phần insulin Hiện nay insulin còn được tổng hợp bằng phương pháp sinh học
b) Cấu trúc:
Insulin có cấu trúc là 2 chuỗi đa peptit, chuỗi A có 21 acid amin, chuỗi B có 30 acid amin Hai chuỗi được nối với nhau bằng những cầu disulíua Trọng lượng phân tử khoảng 48000, insulin bị phân huỷ bởi enzym proteaza nên phải dùng bằng đường tiêm mới có tác dụng
c) Tác dụng:
Insulin làm hạ glucose máu, tăng sử dụng glucose ở cơ Nó thúc đẩy
tổng hợp glucogen và chuyển glucid thành lipịd làm giảm phóng thích
Trang 11glucose từ gan Insulin thúc đẩy đổng hoá protid bằng cách làm cho àmino acid nhập dễ dàng vào các tế bào để tạo thành protein [3].
d) Cơ c h ế tác dụng:
Hiện nay người ta đã chứng minh là insulin làm cho glucose dễ nhập vào tế bào Theo Bandle, đầu tiên có lẽ insulin làm giảm các acid béo chưa được este hoá ở huyết tương nên tế bào chuyển sang sử dụng nhiều glucose
e) Chỉ định:
- Bệnh đái đường và các biến chứng của bệnh đái đường: chỉ dùng
insulin khi chế độ ăn giảm glucid mà không làm hết được glucose trong nước tiểu Đối với bệnh đái tháo đường thể gầy (người trẻ) insulin máu gần như mất hẳn thì chỉ định insulin là bắt buộc
- Nôn, trẻ gầy yếu kém ăn: dùng phối hợp với glucose
- Gây sốc insulin (làm cơn hạ glucose máu) để chữa một số bệnh tâm thần kinh
g) C h ế phẩm:
- Insulin thường : ống 5, 10, 20 đơn vị quốc tế Lọ 5,10 ml chứa 20,
40 đơn vị Loại này tác dụng nhanh nhưng ngắn, phải tiêm nhiều lần trong ngày, thường dùng trong cấp cứu
- Insulin chậm: insulin protamin, insulin kẽm, insulin protamin kẽm, insulin Subtosan, mỗi lọ 5,1Ọ ml có 40 đơn vị Loại này tác dụng chậm nhưng lâu, sau 3-6 giờ mới có tác dụng tối đa, nhưng 24 giờ sau mói hết tác dụng Loại này dùng cho bệnh nhân đái đường nhiều về ban ngày và ban đêm
Liều lượng insulin thường dựa vào lượng glucose đái ra trong 24 giờ Trung bình bệnh nhẹ dùng 20 đơn vị insulin/24h Bệnh vừa dùng 20-40 đơn vị/24h Bệnh nặng trên 50 đơn vị insulin/24h
Trang 12II.2.2,- Các thuốc đái đường dùng uống.
Nhiều dẫn xuất có tác dụng hạ đường huyết và được đưa vào cơ thể bằng đường uống, nhưng chúng đều thuộc hai nhóm lớn là: Sulíonylure và biguanid
11.2.2.1 Dẫn xuất biguanid
a) Đại cương:
Chất đầu tiên thuộc biguanidin tìm thấy có tác dụng hạ đường huyết
là Metformin vào năm 1948 Trong nhóm gồm có Metformin, Phenformin
và Buíormin Dẫn xuất biguanid có công thức chung như sau:
Bảng 1: Các thuốc thuộc dẫn chất biguanid
glycogen ở gan, giảm phosphorin hoá, giảm sử dụng lactat, giảm dự trữ mỡ
[3] Nếu dùng lâu dài và liều cao sẽ gây ra một số rối loạn như đau đầu, giảm hô hấp, toan huyết
c) Cách dùng:
Tác dụng chính là để dùng cho các bệnh nhân đái đường thuộc nhóm
II mà chế độ ăn giảm calo không thể giải quyết được Dùng trong những trường hợp kháng lại Sulfonylure Khộng dùng khi có ceton niệu khi có bệnh gan và thận
-Phenformin (Phenetyl biguanid) 0,05-0,15 g/ngày
-Metíormin (dimetyl biguanid) 1-3 g/ngày chia nhiều lần
-9
Trang 13II.2.2.2 Suựamid chông đái tháo đường
a) Đại cương:
Khái niệm sulíamid chống đái tháo đường xuất hiện từ năm 1942, sau khi Laubatiere thử nghiệm một loại sulíamid kháng khuẩn trên bệnh nhân thương hàn thấy có dấu hiệu hạ đường huyết
Nhưng mãi tới năm 1955 người ta mới thực sự tìm ra những chất có tác dụng điều trị thuộc nhóm dẫn xuất benzen sulíonylure với các gốc ankyl
có công thức chung là:
Chất thuốc đầu tiên được đưa vào điều trị là carbutamid (R|=-NH2, R=n-C4H9) được dùng điều trị bệnh đái tháo đường dưới dạng thuốc uống vào năm 1955 Sau nhiều năm nghiên cứu người ta thấy rằng không nhất thiết phải có nhóm -NH2 gắn với nhân thơm và khi thay nhóm -NH2 bằng nhóm -CH3, C1 hay một số nhóm thế khác thì vẫn có tác dụng tốt và độc tính giảm đi [4]
b) Cơ c h ế tác dụng của các suỉỊamid hạ đường huyết [5]
Các sulfamid hạ đường huyết loại dẫn xuất sulfonylure đều có chung tác dụng sau:
- Tác dụng làm giảm đường huyết thông qua tuỵ tạng bằng cách kích thích tế bào p của tiểu đảo Langẽrhans bài tiết ra insulin nội sinh
- Hoạt hoá insulin giúp gan dự trữ glycogen
- ức chế men insulinaza (men ở gan) vì men này có tác dụng gây giáng hoá insulin thành những protid không hoạt động
c) Phân loại các sulỷamid hạ đường huyết [5]
Cho đến nay có rất nhiều sulfamid hạ đường huyết đã được khám phá
và đưa vào điều trị Dựa vào thời gian duy trì tác dụng (nhanh hoặc kéo dài)
và liều dùng mà người ta chia sulíamid hạ đường huyết thành hai thế hệ
Trang 14Các sulýamid hạ đường huyết th ế hệ một gổm có: carbutamid,
tolbutamid, phenbutamid, mẹtabutamid, chlorpropamid, tolcyclamid, acetohexanid, metahexanid, tolazamid
Các sulỷamid hạ đường huyết th ế hệ hai cũng là các dẫn xuất của
sulíonyl ure có công thức tổng quát giống như sulfamid hạ đường huyết thế
hệ thứ nhất nhưng được tìm ra trong thập kỷ 70 và đầu thập kỷ 80, nó bao hàm các phân tử có cấu trúc nhóm thế phức tạp hơn, có mạch cacbon dài hon, có hiệu lực tác dụng mạnh hơn, và tác dụng kéo dài hơn nên thường mỗi ngày chỉ phải uống một lần
Các sulíamid hạ đường huyết thế hệ hai gồm có glypinamid, gliclazid, glibomurid, glyburid, glipizid, glisoxepid, gliquidon
Trong số các sulíamid hạ đường huyết liệt kê ở trên trong cả hai thế
hệ thì tolbutamid, chlorpropamid và glyburid (glibenclamid) hiện đang được sử dụng phổ biến nhất trong điều trị bệnh tiểu đường
d) Hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ các suựamỉd chống đái tháo đường [19].
Bảng 2 So sánh khả năng hấp thu, thời gian đạt nồng độ tối đa trong máu, thời gian thải trừ hoàn toàn, liều dủng và liều chết của một sốsuỉỊonyỉure
được dùng p h ổ biến trong điều trị [14].
Tên khoa học Biệt dược Trìnhbày
(mg)
Hấpthu(%)
Thờigianđạtc^max(giờ)
Thờigianthải
1 0 0%(h)
Liều dùng (mg/ngày)
Liềuchết(g/kg)Carbutamid Nadisan 500 1 0 0 2 3-4 500-1000 9,7Tolbutamid Diabetol 500 89 3 48 500-1000 25Chlorpropamid Diabinese 250 1 0 0 2-4 18 125-500 15Glibenclamid Daonil
Trang 15-11-được phân bố hầu khắp các khu vực ngoại bào Nhưng do cấu trúc của chúng khác nhau nên tốc độ hấp thu, chuyển hoá và thải trừ của chúng không giống nhau Do đó cường độ và thời gian tác dụng cũng khác nhau Kết quả so sánh được trình bày trong bảng 2.
*Tolbutamid: được hấp thu nhanh, sau khoảng 3 giờ đạt nồng độ tối
đa trong máu, chuyển hoá nhanh ở gan thành hydroxy và cacboxy tolbutamid; thải trừ nhanh qua thận nên tác dụng ngắn, cần uống 2 - 3 lần trong ngày
Liều dùng bắt đầu: 3g/ngày Liều các ngày sau: 2g/ngày Khi đường huyết trở lại bình thường (dưới l,3g/l máu) thì duy trì ở mức 0,5- l ,5g/ngày
*Chlorpropamid: Hấp thu chậm, tác dụng tối đa đạt sau 10 giờ không
bị chuyển hoá, thải trừ nguyên vẹn qua thận, tác dụng kéo dài vài ngày
Liều bắt đầu: 0,5g/ngày Liều duy trì: 0,lg/ngày
*Glibenclamid: nồng độ tối đa đạt sau 2 giờ, tác dụng kéo dài khoảng
15 giờ Tốc độ chuyển hoá tăng dần theo thời gian dùng thuốc, vì vậy điều trị lâu dài tác dụng của nó bị giảm dần Khi rối loạn chức năng gan và thận tốc độ chuyển hoá và thải trừ giảm đi
Liều bắt đầu: 1,25-7,5 mg/ngày, chia vài lần '
e)T ác dụng phụ của sul/amid chống đái tháo đường:
Sulíamid chống đái tháọ đường nói chung ít độc, nhưng khi dùng lâu dài và liều cao chúng có thể gây một số tác dụng phụ Tác dụng độc hại của chúng đều giống nhau, chỉ khác nhau về mức độ biểu hiện và tỷ lệ gặp Chúng có thể gây ra các hiện tượng sau:
- Tăng tiết dịch vị: nóng cổ, buồn nôn, đau bụng, ỉa chảy hiện tượng
này có thể xảy ra ở 50% bệnh nhân Khi đó cần phải giảm liều, ăn nhẹ,
uống các thuốc kháng acid
- Rối loạn chức năng thần kinh trung ương: lẫn lộn, chóng mặt, mệtmỏi
- Suy tuyến giáp
Trang 16
-12 Thiếu máu tiêu huyết do ảnh hưởng đến enzym ỏ' hồng cầu.
- Giảm bạch cầu hạt, vàng da, ứ m ật với những triệu chứng ban đầu sốt, khó chịu, phát ban, các rối loạn này trầm trọng và thường xuất hiện ở 1-
2 tháng đầu khi dùng chlorpropamid
f ) Cách dùng:
*Sulfonylure có một số ưu điểm so với insulin là:
- Có thể dùng uống trong khi insulin phải tiêm
- Hiện tượng kích thích giải phóng insulin của sulíonylure tương tự như một quá trìiih sinh học bình thường
- ít phản ứng dị ứng: thường những bệnh nhân dị ứng với iiisulin ngoại lai (lấy từ động vật) có thể dùng sulíonylure dễ dàng
*Sulfonylure chỉ dùng cho các trường hợp sau:
-Những bệnh nhân cần thiết phải dùng một liều tấn công và thường trên 40 tuổi
-Những trường hợp đái đường mới được chuẩn đoán hay đã bị dưới
Khi dùng thuốc không được dùng đột ngột m à phải giảm dần liều
g) M ột s ố nghiên cứu khác liên quan đến chlơrpropơmid và các dẫn xuất sulỷamiđ hạ đường huyết.
Mặc dù các sulíam id hạ đường huyết đã được đưa vào sử dụng trongđiều trị bệnh tiểu đường từ gần nửa thế kỷ nay nhưng những khám phá về
nó không ngừng được các nhà nghiên cứu quan tâm Chỉ tính riêng ehlor- propạmid từ năm 1987 đến nay qua hệ thống M edline đã có trên 160 bài báo nghiên cứu liên quan tới nó về c.ơ chế tác dụng [23, 3 3] , về tương tác của chlorpropamid với các thuốc khác [18,22],về dược động học[32],về độc
Trang 17tính [26], về ảnh hưởng khác nhau của thuốc đén lứa tuổi [34], về ảnh hưởng của thuốc tới HbAị trong quẩ trình sử dụng [20], về so sánh hiệu lực tác dụng của một số thuốc thuộc dẫn xuất sulfonylure [13], về tác dụng của sulfamid hạ đường huyết đến sự dung nạp rượu [30], về một số sinh khả dụng và sinh dược học [28]
II.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP
II.3.1 Phương pháp chung để điều chế các sulíainid hạ đường huyết [5]
Nhìn chung, việc điều chế các sulfamid hạ đường huyết được thực hiện bằng những phản ứng cổ điển Quẳ trình điều chế tổng quát có thể thực hiện trong 4 hoặc 5 bước (chỉ cãc hợp chất chứa nhóm amino trong nhân thì phải thêm bước thứ 5 là thuỷ phân để loại nhóm bảo vệ)
Sau đây là các bước phản ứng đó:
-Bước thứ nhất là chlor-sulfo hoá để được dẫn xuất sulíonyl chlorid.-Bước thứ hai là sulfonamid hoá dẫn xuất sulíonyl chlorid bằng amoni hydroxyd
-Bước thứ ba là cho sulfonamid tác dụng với ure để tạo sulĩonylure hoặc với etyl chloíomiat để tạo dẫn xuất sulfonyl uretan
C1S03H NH4OH
so 2 nhconh 2
—(C j)—SO2NHCOOC2H5 S02C1 SO 2 NH 2
-Bước thứ tư là cho các dẫn xuất sulíbnyl ure hoặc sulfonyl uretan này phản ứng với amin tương ứng để tạo ra dẫn xuất các akyl sulfonyl ure
R t— ( 0 > - s o 2n h c o n h 2 +R- NH2 - ► RI —(c~y)— SO2NHCONHR
hoặc
R |— S 02NHC00C2H5 +R-NH2 -► R ị— ^ — S 0 2NHC0NHR
-Bước thứ năm là thuỷ phân trong dung dịch NaOH hoặc HC1 loãng (nếu R|
là NHAc) để loại nhóm bảo vệ
Trang 18Cũng có thể tiến hành các quá trình điều chế này bằng cách cho các sulfonylamid (sản phẩm của bước thứ hai) phản ứng trực tiếp với akyl isocianat (R-NCO) để được ngay sản phẩm của bước thứ tư.
R 1— SO2NH2 + 0= C = N —R - *» R j—^ —SQ2NH— C -N H R
0
Với các phương pháp tổng quát này, người ta có thể điều chể được các sulfamid hạ đường huyết: carbutamid, tolbutamid, phenbutamid, chlorpropamid, tolcyclamid, tolazamid
II.3.2 Các phương pháp tổng hợp chlorpropamid.
Cho đến nay có nhiều công bố đưa ra các phương pháp tổng hợp chlorpropamid từ những nguyên liệu khác nhau
Chlorpropamid đầu tiên được F.J.Marshall và cộng sự [31] điều chế
ra vào năm 1958 đi từ p-chlorobenzensulfonamid qua hai bước là cho tác dụng với etyl chloroformiat để được etyl p-chloro-benzensulfonylcarbamat, tiếp đó cho hợp chất này ngưng tụ với muối sulfat của n-propylamin trước
hết ở 80°c sau đó ở 110-120°c dưới áp suất giảm ở 5 mmHg trong 6 giờ để thu được sản phẩm với hiệu suất 33%
CICOOC2H5 P-CIC6H4-SO2NH2 - » P-CIC6H4-SO2NH COOC2H5
Năm 1966 V J Bauer và cộng sự [11] diều chế chlorpropamid bằng
cách cho natri p-chlorobenzeiisulfinat tác dụng với propylcarbamoyl azid ở
120°c, hiệu suất thu được chỉ 1%.
